D-德谷门冬双胰岛素注射液 说明书

第 1 页/共 15 页 核准日期： 德谷门冬双胰岛素注射液说明书德谷门冬双胰岛素注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：德谷门冬双胰岛素注射液 商品名称：诺和佳（Ryzodeg） 英文名称：Insulin Degludec and Insulin Aspart Injection 汉语拼音：Degu Mendong Shuang Yidaosu Zhusheye 【成份】 活性成分：德谷胰岛素和门冬胰岛素（采用重组 DNA 技术，利用酿酒酵母制成） 。1ml 溶液含有 100 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素，其比值为 70/30（相当于 2.56mg 德谷胰岛素和 1.05mg 门冬 胰岛素） 。每支笔芯装有 3ml 溶液，含有 300 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素。 德谷胰岛素化学名称：赖氨酸 B29（N-羧基十五烷酰-谷氨酰）去（B30）人胰岛素 德谷胰岛素化学结构式： 分子式：C274H411N65O81S6 分子量：6103.97 门冬胰岛素化学名称：AspB28 人胰岛素 门冬胰岛素化学结构式： 第 2 页/共 15 页 分子式：C256H381N65O79S6 分子量：5825.63 辅料：甘油、间甲酚、苯酚、氯化钠、醋酸锌、盐酸（用于调节 pH 值） 、氢氧化钠（用于调节 pH 值） 、注射用水。 【性状】 本品应为无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。 【适应症】 用于治疗成人 2 型糖尿病。 【规格】 3ml:300 单位（笔芯） 【用法用量】 用量 本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。 德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可 改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。 包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于1 国际单位人胰岛素、1单位甘精胰岛素、1单位地特胰岛素或1单位双相门冬胰岛素。 本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用（参见【临 床试验】 ） 。 德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。 如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。 给药时间的灵活性 德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。 如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者 不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。 起始治疗 第 3 页/共 15 页 推荐的每日总起始剂量为10单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。 从其他胰岛素药品的转换使用 改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛 素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。 从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双 胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者， 可等剂量转换为每日两次德谷门 冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需 要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。 特殊人群 老年患者（65岁） 老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见【药代动力 学】 ） 。 肾功能和肝功能损害 德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化 的胰岛素剂量调整（参见【药代动力学】 ） 。 给药方法 本品仅供皮下注射使用。 本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。 本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。 本品不得在胰岛素输注泵中使用。 不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。 德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位应始终在相同区域内轮换，以 降低脂肪代谢障碍的风险。 应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可 以导致给药剂量不足或用药过量。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进 行处理（参见使用、使用、操作操作和处和处理理说明说明） 。 本品装于笔芯（Penfill）内，与诺和诺德胰岛素给药装置和诺和针 注射针头配合使用。 第 4 页/共 15 页 使用、使用、操作操作和处和处理理说明说明 该笔芯（Penfill）应与诺和诺德给药装置（重复使用注射笔，不包含在本包装内）和诺和 针 配合使用。 务必遵守给药装置随附的操作指南。 笔芯（Penfill）仅供一人专用。笔芯不得再灌装。 如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。 本品冷冻后不得使用。 每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。 如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。 按照当地法规对废弃物进行处置。 详细的使用说明请参见操作指南。 【不良反应】 安全性特征总结 治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述” ） 。 不良反应列表 下列不良反应基于临床试验数据，并依照MedDRA系统器官分类予以归类。频率类别依据下 列惯例进行定义：十分常见（1/10） ；常见（1/1001/10） ；偶见（1/10001/100） ；罕见 （1/100001/1000） ；十分罕见（1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计） 。 系统器官分类系统器官分类 频率频率 不良反应不良反应 免疫系统异常 罕见 超敏反应 荨麻疹 代谢及营养异常 十分常见 低血糖 皮肤及皮下组织异常 未知 脂质营养不良 常见 注射部位反应 全身不适及注射部位异常 偶见 外周水肿 部分不良反应的描述 免疫系统异常 胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生 命。 本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。 第 5 页/共 15 页 低血糖 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重低血糖可能会引 起意识丧失和/或惊厥， 并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损， 甚至造成死亡。 低血糖症状 通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、 意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。 脂肪代谢障碍 注射部位可能会发生脂肪代谢障碍（包括脂肪增生和脂肪萎缩） 。在特定注射区域持续轮换 注射部位有助于降低这些反应的风险。 注射部位反应 已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、 肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块） 。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治 疗期间消退。 体重增加 使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。在2型糖尿 病患者的临床试验中，患者体重平均增加1.6kg。 外周水肿 包括本品在内的胰岛素可能引起钠潴留和水肿。在2型糖尿病患者的临床试验中，1.8%的患 者发生了外周水肿。 免疫原性 与所有治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。抗体形成检测高度 依赖于分析方法的灵敏度和特异度，并且可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样 本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率 或其他产品抗体阳性率之间的比较可能会引起误解。 门冬胰岛素抗体 既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者的研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中， 12.5%的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中9.1%的患者基线时即为阳 性。在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的一项为期26周的研究显示，在接受本品 每日2次治疗的患者中，21.5%的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中 15.4%的患者基线时即为阳性。 第 6 页/共 15 页 德谷胰岛素抗体 一项在既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日 1次治疗的患者中， 5.3%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性， 15.5%的患者在研究期间至少有 一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。一项在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周 研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，52.5%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性， 6.7%的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。 在临床试验中， 抗德谷胰岛素抗 体阳性的患者中有99.4%100%也呈现抗人胰岛素抗体阳性。 其他特殊人群 根据临床试验获得的结果， 未提示在老年患者及肾功能或肝功能损害患者中观察到的不良反 应的频率、类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。 【禁忌】 对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。 【注意事项】 低血糖 漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。 （参见【药物相互作 用】 、 【不良反应】和【药物过量】 ） 。 如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗） ，其低血糖的常见先兆征象可 能会改变，须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。 伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或 累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。 与其他基础胰岛素药品或胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。 高血糖 重度高血糖建议给予速效胰岛素。 需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖 尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增 加。 通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕 第 7 页/共 15 页 吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖 事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。 从其他胰岛素药品改用本品 患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂 量。 噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗 当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭 风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药， 应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑 烷二酮类药物。 眼部异常 胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制 的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。 避免用药错误 务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。 患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔 上的剂量计数器。 务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训 的人员获取帮助。 如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、使用、操作操作和处和处 理理说明说明） 。 低钾血症 包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血 症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的 风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者） ，应监测钾离子水 平。 钠 每剂本品含不足1mmol钠（23mg） ，即基本上“无钠”。 运动员慎用 对驾驶和操作机械能力的影响 第 8 页/共 15 页 本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。 但是， 患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。 在这些能力特别重要的情况下 （如 驾驶汽车或操作机器时） ，可能会存在风险。 应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。 这对于低血糖先兆征象已减少或对于 先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾 驶。 配伍禁忌 本药品不得与任何其他药品混合。 添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。 本品不得添加到输注液体中。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 本品在孕妇中尚无任何临床经验。 总的来说，建议在整个妊娠期间以及备孕时对患有糖尿病的孕妇进行强化血糖控制和监测。 在妊娠初期，对于胰岛素的需要量通常降低，随后在妊娠中期和晚期增加。分娩后，胰岛素的需 要量通常很快恢复到妊娠前的水平值。 哺乳期 尚无哺乳期间使用本品的临床经验。 尚不清楚德谷胰岛素和门冬胰岛素是否会分泌到人乳中。 母乳喂养的新生儿和婴儿预计不会 发生代谢效应。 【儿童用药】 本品在中国18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。 【老年用药】 本品可用于老年患者。建议加强血糖监测，并个体化地调整胰岛素的剂量（参见【药代动力 学】 ） 。 【药物相互作用】 第 9 页/共 15 页 许多药品已知与血糖代谢产生相互作用。 下列物质可能会降低胰岛素的需要量 口服抗糖尿病药物、GLP-1受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 、-受体阻滞剂、血管 紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸盐类、合成类固醇以及磺胺类药物。 下列物质可能会增加胰岛素的需要量 口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。 -受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。 奥曲肽/兰瑞肽可能会增加或降低胰岛素的需要量。 酒精可能会增强或减弱胰岛素的降糖作用。 【药物过量】 对于胰岛素的药物过量没有特别的定义；但是，如果患者的胰岛素给药剂量高于需要量，可 能会发生不同程度的低血糖： 轻度低血糖事件可通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此，建议患者随时携带含糖 的制品。 严重低血糖事件时，患者不能自行治疗，则可由受过培训的人员通过肌肉注射或皮下注 射胰高血糖素（0.51mg） ，或由医务人员通过静脉给予葡萄糖进行治疗。如果患者在10 15分钟对胰高血糖素无反应，必须经静脉注射给予葡萄糖。建议患者在恢复意识后给予口 服碳水化合物，以防低血糖复发。 【临床试验】 药效学作用 德谷门冬双胰岛素中的两种成分具有截然不同的药效学作用（图 1） ，产生的作用曲线反映 了各成分的作用特征，即餐时成分门冬胰岛素和基础成分德谷胰岛素。 德谷门冬双胰岛素的基础成分（德谷胰岛素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚体的储库， 然后， 德谷胰岛素从该储库被持续和缓慢地吸收入循环系统中， 从而获得超长、 平稳的降糖作用。 这一作用在与门冬胰岛素组成的复方制剂中得以保持，且不干扰速效的门冬胰岛素单体的作用。 德谷门冬双胰岛素餐时成分可在注射后迅速起效，以提供餐时覆盖，而基础成分则具有平 稳的作用特征，以满足持续的基础胰岛素需求。德谷门冬双胰岛素单剂量给药的作用持续时间超 过 24 小时。 第 10 页/共 15 页 图图 1 单剂量药效学单剂量药效学平均葡萄糖输注率曲线平均葡萄糖输注率曲线1 型糖尿病患者型糖尿病患者0.8U/kg 德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素试试 验验 3539 德谷门冬双胰岛素的总降糖作用和最大降糖作用随着剂量的增加而呈线性增加。 给药 23 天 后达到稳态。 德谷门冬双胰岛素在老年和年轻患者中药效学作用无差异。 临床有效性和安全性 开展了5项为期26周和52周的多国、随机、对照、开放性、治疗达标临床研究，共有1360例 糖尿病患者暴露于德谷门冬双胰岛素。 在2项2型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素每 日一次给药（q.d.）+口服抗糖尿病药物（OADs）与甘精胰岛素（IGlar） （q.d.）+OADs（表1） 。 在2项2型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素b.i.d.+OADs与门冬胰岛素30（BIAsp 30） b.i.d.+OADs（表2） 。 当治疗患者达标时，在所有研究中均确认，在基线至试验结束时HbA1c的变化方面，与所有 对照治疗相比，德谷门冬双胰岛素具有非劣效性。 在2项联合使用胰岛素和OAD治疗用于既往未使用过胰岛素（起始胰岛素治疗）和正在使用 胰岛素治疗（强化胰岛素治疗）的2型糖尿病患者的试验中，证实与IGlar（按说明书给药）相比， 德谷门冬双胰岛素q.d.可达到相似的血糖控制（HbA1c） （表1） 。因为德谷门冬双胰岛素含有速效 餐时胰岛素（门冬胰岛素） ，相对于仅使用基础胰岛素，给药一餐的餐后血糖控制得到改善；参 见表1中的试验结果。相对于IGlar，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者夜间低血糖（定义为午夜 至6 a.m.之间发生，且血浆葡萄糖3.1mmol/L或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件）的发生 率更低（表1） 。 葡萄糖输注率（mg/ （） ） 注射后时间（小时） 给药IDegAsp 0.8U/kg 第 11 页/共 15 页 在2型糖尿病患者中，相较于BIAsp 30 b.i.d.，证实德谷门冬双胰岛素b.i.d.可达到相似的血糖 控制（HbA1c） 。与使用BIAsp 30治疗的患者相比，使用本品进行治疗的患者空腹血糖水平改善更 优。德谷门冬双胰岛素治疗引起的总体低血糖及夜间低血糖发生率更低（表2） 。 本品长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。 表表1 在在2型糖尿病患者中开展的型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素每日一次给药每日一次给药26周的周的2项试验的结果项试验的结果 德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素 (q.d.)1 未使用过胰岛素 IGlar (q.d.)1 未使用过胰岛素 德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素 (q.d.)2 胰岛素使用者 IGlar (q.d.)2 胰岛素使用者 N 266 263 230 233 HbA1c平均值平均值（%） 试验结束 7.2 7.2 7.3 7.4 平均变化 -1.65 -1.72 -0.98 -1.00 差异：0.03-0.14；0.20 差异：-0.03-0.20；0.14 空腹血糖（空腹血糖（FPG） （mmol/L） 试验结束 6.8 6.3 6.3 6.0 平均变化 -3.32 -4.02 -1.68 -1.88 差异：0.510.09；0.93 差异：0.33-0.11；0.77 餐时给药后餐时给药后90分钟餐后血糖增量（血浆）分钟餐后血糖增量（血浆） （mmol/L） 试验结束 1.9 3.4 1.2 2.6 平均变化 -1.5 -0.3 -1.5 -0.6 低血糖发生率低血糖发生率（/患者暴露年） 严重低血糖 0.01 0.01 0.00 0.04 确证性低血糖3 4.23 1.85 4.31 3.20 比值：2.171.59；2.94 比值：1.431.07；1.92 夜间确证性低 血糖3 0.19 0.46 0.82 1.01 比值：0.290.13；0.65 比值：0.800.49；1.30 1. 每日一次给药方案+二甲双胍 2. 每日一次给药方案+二甲双胍吡格列酮DPP-4抑制剂 3. 确证性低血糖定义为血浆葡萄糖3.1mmol/L或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件。夜间确证性 低血糖定义为午夜至6 a.m.发生的低血糖。 表表2 在在2型糖尿病患者中开展的型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素每日两次给药每日两次给药26周的周的2项试验的结果项试验的结果 德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素 (b.i.d.)1 胰岛素使用者 BIAsp 30 (b.i.d.)1 胰岛素使用者 德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素 (b.i.d.)2 胰岛素使用者 BIAsp 30 (b.i.d.)2 胰岛素使用者 N 224 222 280 142 HbA1c平均值平均值（%） 试验结束 7.1 7.1 7.1 7.0 平均变化 -1.28 -1.30 -1.38 -1.42 差异：-0.03-0.18；0.13 差异：0.05-0.10；0.20 FPG（mmol/L） 试验结束 5.8 6.8 5.4 6.5 平均变化 -3.09 -1.76 -2.55 -1.47 差异：-1.14-1.53；-0.76 差异：-1.06-1.43；-0.70 低血糖发生率低血糖发生率（/患者暴露年） 第 12 页/共 15 页 严重低血糖 0.09 0.25 0.05 0.03 确证性低血糖