呼吸系统病例侵袭性肺曲霉菌病

呼吸系统病例,2012-10-23,病例摘要-现病史,2例患儿为孪生兄弟，6岁，病史非常相似，同时因“间断发热20天，加重伴咳嗽8天”入院。 入院前20天两患儿受凉后出现发热，体温37-39，以午后、夜间为著，伴有精神、食欲差，盗汗，无明显咳嗽。当地就诊X线提示为肺炎，结核待除外。 给予头孢唑啉、青霉素、庆大霉素等治疗，效果不佳。,病例摘要-现病史,入院前8天，上述症状加重，出现咳嗽，体温最高39，当地复查胸片X线诊断为“血行播散型肺结核”，给予“异烟肼、利福平、阿司匹林及地塞米松”治疗，同时应用“头孢哌酮（先锋必）”治疗1周无效，转入我院。,病例摘要个人史及家族史,两患儿既往体健，否认结核接触史。,病例摘要体格检查,两患儿体重分别为14kg和15kg，发育营养较差，精神萎靡，呼吸急促，60/min左右，皮肤弹性稍差，卡介苗瘢痕（+），颈部、颌下、耳后、腋窝、腹股沟可及黄豆大小的淋巴结，质中，活动，无触痛。方颅，咽充血，轻度串珠肋。双肺未闻及中小水泡罗音，双胎A肝肋下3cm，剑下4cm，双胎B肋下及剑下未触及肝脏。,病例摘要辅助检查（1）,两患儿外周血白细胞40109/L,中性粒细胞0.8-0.81 淋巴细胞0.12-0.15，单核0.05-0.07；血沉分别为95mm/h和69mm/h；PPD 1U、5U均阴性。血气分析：低氧血症。,病例摘要辅助检查（2）,胸片：双肺弥漫粟粒影，右上肺部分融合成片，侧位肺门区可见数个结节影；印象为双肺弥漫粟粒影，粟粒型肺结核可能性大病灶融合，干酪性肺炎。,胸部CT：双肺广泛分布针尖大小粟粒高密度影，其中可见数毫米大小的、边缘呈毛刺状小结节状影，中上肺野融合成大小不等的圆环高密度影，可见清晰支气管充气影其中散在分布小泡状低密度透亮影。印象为双肺广泛间质实质浸润。,病例摘要辅助检查（3）,两患儿血IgG、IgA均正常，IgM分别为3270mg/L和2520mg/L（800-1980mg/L），IgE分别为187U/ml和188U/ml（正常50U/ml）。CD系列：CD3 CD4,CD3CD8，CD3CD19，CD3CD16+56正常。,病例摘要辅助检查（4）,病例摘要辅助检查（5）,结核抗体阴性；两次胃液找结核菌，均未找到。入院时血、痰、脑脊液细菌培养（-）。双胎A血CRP为160mg/L。,病例摘要治疗经过(1),入院后，两患儿初诊为“急性粟粒状肺结核”，给予异烟肼、利福平、比嗪酰胺、氯霉素及激素治疗后，高热仍不退，先后加用罗红霉素、阿莫西林、克拉霉素、阿昔洛韦等均无效。,病例摘要治疗经过(2),双胎A在住院第12天出现喘憋、胸闷、剧咳、肺部出现细湿罗音；第13天肺部出现大量湿罗音，伴有呻吟、三凹征。胸部X线片示病情加重，透光差，大片融合。,转入ICU病房后联合应用抗菌、抗结核、抗病毒、抗真菌（氟康唑）和抗肺孢子虫药物，给予机械通气等处理，病情无好转。最终死于呼吸循环衰竭。气管内插管吸出物培养：烟曲霉素阳性。,病例摘要治疗经过(3),病例摘要治疗经过(4),双胎A死后尸检显示双肺遍布密集的大小不等灰白结节，直径0.3-1cm，表面覆有少量灰白色渗出物。剖面见支气管腔内灰白色脓性物，双肺实变，质韧，弥漫分布密集的灰白色坏死灶，直径0.5-1cm，以右上叶、左下叶为著。,镜下可见支气管、细支气管内大量坏死物，大量单核细胞、淋巴细胞及脱落上皮细胞，双肺弥漫性实变，可见大小不等弥漫分布的坏死灶及增生肉芽组织，部分坏死灶内可见菌丝孢子，PAS染色菌丝孢子阳性，抗酸染色阴性，肺泡腔有灶性多核巨细胞反应，部分肺血管扩张有血栓形成。,病例摘要治疗经过(5),病例摘要治疗经过(6),印象：双肺弥漫性曲霉菌性支气管炎及支气管肺炎。最后诊断：侵袭性肺曲霉菌病。,病例摘要治疗经过(7),追问病史：患儿来自农村，其居住附近有一面粉厂，临近的小河里漂浮有大量发霉物质，病前两患儿曾经常在发霉的草堆附近玩耍。,双胎B抗结核治疗后，症状无好转，持续高热，剧烈咳嗽，于住院第16天气促加重，发绀，加用苯唑西林、氨苄西林、复方磺胺甲唑肟及氟康唑联合用药，效果不佳。住院第21天病情进一步恶化，肺部出现罗音，患儿烦躁，有三凹征，血气分析提示呼吸衰竭，,病例摘要治疗经过(8),转入ICU病房，抗感染同时应用机械通气。因两患儿临床表现极为相似，在双胎A尸检确定为肺烟曲霉菌感染后，双胎B亦考虑为曲霉菌感染，给予两性霉素B静脉点滴，伊曲康唑口服，共2天，终因病情进行性加重，抢救无效死亡。,病例摘要治疗经过(9),病例分析病例特点,学龄儿童，急性起病。以发热咳嗽为主要表现，抗细菌及抗结核治疗效果不佳。既往体健，病前无结核患者接触史；患儿来自农村，其居住附近有一面粉厂，临近的小河里漂浮有大量发霉的物质，病前病前两患儿曾经常在发霉的草堆附近玩耍。,医师甲,查体两患儿体重分别为14kg和15kg，发育营养较差，精神萎靡，呼吸急促，60/min左右，皮肤弹性稍差，卡介苗瘢痕（+），颈部、颌下、耳后、腋窝、腹股沟可及黄豆大小的淋巴结，质中，活动，无触痛。方颅，咽充血，轻度串珠肋。双肺未闻及中小水泡罗音，双胎A肝肋下3cm，剑下4cm，双胎B肋下及剑下未触及肝脏。,病例分析病例特点,辅助检查，外周血白细胞40109/L,中性粒细胞0.8-0.81淋巴细胞0.12-0.15，单核0.05-0.07；血沉分别为95mm/h和69mm/h；CRP显著升高；PPD1U、5U均阴性。,病例分析病例特点,病例分析病例特点,胸片：双肺弥漫粟粒影，病灶融合，胸部CT：双肺广泛分布针尖大小粟粒高密度影，其中可见数毫米大小的、边缘呈毛刺状小结节状影，双肺广泛间质实质浸润。,两患儿血IgG、IgA均正常，IgM、 IgE升高。CD系列未见异常。结核抗体阴性；两次胃液找结核菌，均未找到。入院时血、痰、脑脊液细菌培养（-）。,病例分析病例特点,病例分析临床诊断,对于发热、咳嗽为主要表现的病例，应从以下几方面进行分析：呼吸道感染、结缔组织病、血液病肺部浸润性肺部肿瘤等。,医师甲,其中呼吸道感染最为常见。本患儿起病急，病史短，以发热、咳嗽为主要表现，胸部X线片提示广泛的间实质浸润，重症肺炎诊断成立。,病例分析临床诊断,医师甲,病例分析临床诊断,肺炎病原的判断对于治疗非常重要。本患儿血常规白细胞总数增高，中性分类为主，CRP升高，ESR增快，可见于细菌感染、真菌感染及结核杆菌所致的干酪性肺炎或多种病原混合感染。,医师甲,患儿病史中曾应用多种广谱抗细菌药物、抗结核药物，疗效欠佳，病情进行性加重，最终痰培养为烟曲霉菌，提示真菌感染。结合病理检查，考虑诊断为侵袭性肺霉菌病。,病例分析临床诊断,医师甲,患儿病程以发热为主要表现，病情进展逐渐出现，血白细胞总是增高，中性分类为主，ESR增快，抗感染治疗效果不佳，应与结缔组织病鉴别，如幼年类风湿全身型，但是结缔组织病一般可累及多个器官系统，单纯表现为肺脏受累的较少见，确诊首先需除外感染因素。患儿血常规白细胞显著升高，但未见幼稚细胞，,病例分析临床诊断,医师甲,考虑血液病诊断依据不足，而肺部X线提示病变范围较为广泛，为间质实质浸润，未见到典型的肿瘤征象，故不考虑。,病例分析临床诊断,医师甲,双胎A在症状、体征及X线片方面，与粟粒型肺结核极为相似，但是抗结核肿瘤后病情进展仍非常迅速，10天左右即发展为广泛间质实质病变，大片融合，这在结核病中较为少见，因此在缺乏确定的结核感染证据或抗结核治疗无效时，一定要与其他疾病鉴别。,医师乙,病例分析深部真菌感染,除侵袭性肺曲霉菌病外，还应与巨细胞病毒（CMV）肺炎、朗格汉斯组织细胞增多症、肺含铁血黄素沉着症及肺部淋巴瘤等鉴别。,病例分析深部真菌感染,医师乙,病例分析深部真菌感染,近年来，深部真菌感染在许多国家都呈上升趋势，曲霉菌病是继念珠菌后第二位的人类机会性真菌感染。,医师乙,在北京儿童医院1983年2月至1999年11月，1000例尸检患者中发现深部真菌感染者18例，占1.8%。其中1993年2月至1996年12月深部真菌感染率1.35%；1997年1月至1999年10月深部真菌感染率为13.9%，较前者明显增多。18例中曲霉菌感染共有11例，肺部受累者10例。,病例分析深部真菌感染,医师乙,病例分析深部真菌感染,侵袭性曲霉菌病多为散发，不同的基础疾病其发病率不同，感染后80-90%的患者有肺部受累。侵袭性曲霉菌病常见于以下患者：中性粒细胞减少和功能减低，应用细胞毒药物、皮质激素，长期应用抗生素，营养不良，骨髓移植或干细胞移植，移植物抗宿主病，以及一些基础疾病如血液系统肿瘤、细胞免疫功能异常的病毒感染性疾病如AIDS、慢性肉芽肿病等。,医师乙,有学者指出，在中性粒细胞减少时间达到1个月以上的患者，侵袭性曲霉菌病的发生率可达70%。肺孢子虫和巨细胞病毒感染也是侵袭性肺曲霉菌病的易感因素。,病例分析深部真菌感染,医师乙,机体免疫功能正常的人，长时间暴露于存在大量曲霉孢子的环境中，吸入孢子数量超出人体防御系统的极限，也可引起侵袭性肺部感染。,病例分析深部真菌感染,医师乙,此双胎兄弟IgG水平和T细胞亚类无降低，未发现体液或T细胞免疫功能异常，但是入院时外周血白细胞显著增高，不能除外白细胞吞噬功能异常。两患儿体重较正常同龄儿低25%以上，提示营养不良，可能为易感因素。另外，患儿来自农村，其居住附近有一面粉厂，临近的小河里漂浮有大量发霉的物质，病前两患儿曾经常在发霉的草堆附近玩耍。因此有接触到病原体的可能。,病例分析深部真菌感染,医师乙,肺部曲霉菌感染常见的类型有：侵袭性曲霉菌病、半侵袭性曲霉菌病、曲霉球、过敏性曲霉菌病及梗阻性支气管曲霉菌病。,放射医师,病例分析深部真菌感染,侵袭性曲霉菌病可经血管或气管侵入，两者临床症状相似，最初都有发热、咳嗽及进行性呼吸困难。在X线片上，前者表现为以胸膜为底的楔形损害，并有空洞形成，伴或不伴空洞的结节影，空洞壁或薄或厚，以及肺泡实变融合小结节也是典型的表现，也可有肺不张表现；,病例分析深部真菌感染,放射医师,CT的典型征象是毛玻璃状的光晕环，该晕影在病理上为出血性坏死。气道吸入病原所致的侵袭性曲霉菌感染病变在CT上无特异性，与细菌、支原体和病毒感染所致的毛细支气管炎、支气管肺炎相似。,病例分析深部真菌感染,放射医师,病例分析深部真菌感染,曲霉菌在全球分布很广，分为151种18群，而能引起人类感染的不到20种，其中以烟曲霉菌最常见，可引起近90%的侵袭性曲霉菌病。,病理医师,在曲霉菌中，烟曲霉菌生长速度最快，人体内生理水平的氢化可的松能加速烟曲霉菌和黄曲霉菌的生长速度，这是曲霉菌病进展速度快的决定因素。曲霉菌孢子体积小，直径3-5um，使其能够深入肺脏，而且烟曲霉菌能粘附在气道上，释放多种酶，使肺脏上皮细胞脱落，炎症前细胞因子释放，减少巨噬细胞和中性吞噬细胞的数量并使之凋亡。,病例分析深部真菌感染,病理医师,两患儿发病后进展迅速，一方面与烟曲霉菌毒力较强有关，另一方面则可能与病后皮质类固醇激素的应用有一定关系。,病例分析深部真菌感染,病理医师,病例分析深部真菌感染,侵袭性曲霉菌病诊断较为困难，确诊主要靠组织学检查见到典型的菌丝及曲霉菌的培养阳性。除了培养，其他的诊断方法有抗原、抗体检测，真菌的代谢产物1-3-D葡聚糖检测及PCR扩增检测曲霉菌保护序列。,医师丙,半乳甘露聚糖是曲霉菌的一种多糖抗原，可通过乳胶凝集试验和ELISA法检测，用于高危人群的早期诊断。有人在长期中性粒细胞减少和干细胞移植患者中监测循环半乳糖甘露聚糖的浓度，敏感性和特异性分别为预计值的89.7%和98.1%。阳性预计值和阴性预计值分别为87.5%和98.4%，,病例分析深部真菌感染,医师丙,血清1-3-D葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分，不仅可用于早期诊断深部真菌感染，还可监测其血浆中含量变化以提示患者对抗真菌治疗的反应。有人报道，PCR检测真菌高度保守特异性rDNA片段的敏感性较高，实时PCR也用于检测烟曲霉菌DNA。,病例分析深部真菌感染,医师丙,目前治疗曲霉菌的药物主要有两种：两性霉素B和伊曲康唑，氟康唑往往无效。两性霉素B治疗总有效率34%。近年来用于临床脂类形式两性霉素B，其有其有效率为42%-66%。,病例分析深部真菌感染,医师丙,对于年龄较大儿童及成人，如果肾功能不全较严重，或正在使用环孢素治疗或对两性霉素B不耐受或足量两性霉素B治疗病情仍在进展，则考虑用于脂质体两性霉素B。脂质体两性霉素B。用于侵袭性曲霉菌感染患者的有效率为56%。对于早产儿包括6个月的极低出生体重儿也有效，该药物剂量5mg/（kg.d）时是安全的，而且可被很好地耐受。,病例分析深部真菌感染,医师丙,快速进展的患者，一线药物无效预示病死的可能性大。体外试验发现，烟曲霉菌对伊曲康唑有耐药现象，不同种类曲霉菌对该药敏感性不同；动物实验发现烟曲霉菌在体内对两性霉素B有耐药。,病例分析深部真菌感染,医师丙,氟胞嘧啶的应用虽还有争议，但它与两性霉素B联合应用已广泛而成功地用于严重的深部真菌病，特别是对有中枢神经系统受累者。侵袭性肺曲霉菌病患者的生存有赖于早期诊断和及时的治疗。在免疫抑制的侵袭性曲霉菌病患者中，有肺部受累的曲霉菌感染要比没有肺部收治的预后差得多，生存率前者不到3%，而后者可达4