口服降糖药&新型药物PPT课件

.,1,口服降糖药物1(Suppl1):S32S40.,口服降糖药的主要作用位点,.,9,双胍类药物(Biguanides),.,10,双胍类药物,.,11,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。,.,12,二甲双胍Metformin,作用特点：1、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显；2、轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇；3、不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。适应症：无肝、肾损害的DM患者。用法用量：餐中服用，起始每日3次，每次250mg，最大剂量每日3-4次，每次500-750mg或遵医嘱。,.,13,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:723,.,14,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:722,.,15,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,.,16,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,.,17,噻唑烷二酮类药物（TZDs）,.,18,噻唑烷二酮类药物（TZDs）,.,19,噻唑烷二酮类,降低空腹及餐后血糖主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出适应症：无肝肾损害的T2DM不良反应：与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,.,20,风险,文迪雅：增加患者心衰及骨折风险，在中国限用：2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。,.,21,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,.,22,-糖苷酶抑制剂(-glycosidaseinhibitors，AGI),.,23,-糖苷酶抑制剂(AGI),.,24,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,.,25,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,.,26,阿卡波糖,特点：抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收；减轻餐后高血糖；单独应用不引起低血糖；不增加体重。临床应用：进餐时服药；以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量。起始每次25-50mg（阿卡波糖），最大剂量每次100mg（阿卡波糖）或遵医嘱。主要不良反应：消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:728,.,27,-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,.,28,胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）,.,29,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,.,30,磺脲类(sullfonylureas，SUs),.,31,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K+,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,.,32,磺脲类药物作用机理,作用机理：刺激胰岛细胞分泌胰岛素与细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,.,33,格列齐特（Gliclazide，达美康）,为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,.,34,格列吡嗪（Glipizide，美吡达）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:717,.,35,格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:717,.,36,格列喹酮（Gliquidone，糖适平）,迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,.,37,格列美脲（Glimepiride，亚莫利）,对细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围18mg。低血糖发生率低于格列本脲。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563,.,38,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,.,39,磺脲类药物的失效,原发性失效在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。继发性失效口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖7.8mmol/L。,.,40,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,.,41,格列奈类,.,42,瑞格列奈,治疗方案：单一疗法联合其他口服药治疗用法用量：药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量：未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,.,43,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌。口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出。老年及肾功能不全患者可以安全使用。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:718-719,.,44,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,参考SFDA批准的药品说明书,.,45,胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量磺脲类：12次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖,.,46,磺脲类药物,禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制),.,47,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素：迅速，持续时间短，依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,.,48,格列奈类VS磺脲类,与磺脲类相比优点：格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较磺脲类强，控制餐后血糖较磺脲类佳，低血糖发生率少，体重增加少。缺点：服药次数更频繁，价格高。,.,49,胰岛素促泌剂,降低空腹和餐后血糖（格列奈类主要降餐后）。适应症：胰岛尚具有一定的胰岛素分泌功能的T2DM患者。用法用量：磺脲类餐前半小时服，起始常从1片开始，格列奈类餐前即时服，1日3次。不良反应：低血糖几率高于其它口服药，有体重增加倾向。禁忌症：有严重肝、肾损害者,1型糖尿病和分泌胰岛素功能很差的2型糖尿病患者。,.,50,Ref:1NathanDM,etal.DiabetesCare2006;29:196319722NathanDM,etal.Diabetologia2006;49:17111721,不同降糖药物单一治疗时的作用特点,.,51,MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine1(3):189-200,*中国市场现有剂量,不同降糖药物总结,.,52,联合用药中口服药选择,按不同血糖控制要求选药的参考：同时改善空腹及餐后高血糖：磺脲类、双胍类、格列酮类主要改善餐后高血糖：-糖苷酶抑制剂，格列奈类,.,53,控制良好7.5%,Ref:1ISISTherapyMonitorPhaseVI,2002(ex-Avandia)2Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup.Type2DiabetesPracticalTargetsandTreatments.2002.,平均HbA1C(%),n=2729,目前的口服降糖药无法达到HbA1C的良好控制,.,54,胰岛素的优点,控制血糖能力最强毒副作用最少医疗花费不高于口服药物,.,55,重点小结,双胍类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？噻唑烷二酮类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？a糖苷酶抑制剂的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？磺脲类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？格列萘类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？胰岛素优点？,.,56,目录,一、治疗指南,二、口服降糖药分类,三、新型药物,.,57,德谷胰岛素,.,58,德谷胰岛素Degludec,分类：超长效胰岛素类似物性状：无色澄清生产企业：诺和诺德商品名：Tresiba上市时间：欧盟、墨西哥和日本获准上市美国和中国未上市结构：去掉其B链第30位氨基酸，通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位上。此外，德谷胰岛素制剂中添加了锌、苯酚，与其脂肪酸和连接子形式共同发挥作用，从而达到延长作用时间的效果。,.,59,长效作用机制：经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体。其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放单体进入入毛细血管，以上是主要长效机制。进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会与白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。,德谷胰岛素Degludec,.,60,作用时间：单次注射后，血浆浓度约24h达平台，每日注射1次.可达到平稳的血浆胰岛素浓度曲线；作用持续时间可达48h。用法：1天1次注射或每周3次注射（周一、三、五注射，周六日停用）。,德谷胰岛素Degludec,.,61,优势：每周注射3次，注射次数更少；德谷胰岛素能与门冬胰岛素形成复方制剂Ryzodeg,已在日本获批上市。劣势：每周三次注射，患者更容易忘记；新型药物，缺乏大规模临床使用安全性数据；多项临床研究证实德谷胰岛素1天1次注射或者1周3次注射降糖疗效和甘精胰岛素相似。,德谷胰岛素Degludec,.,62,上市被延迟：FDA在一份完整答复信中要求其“开展专门的心血管结局试验以提交额外的心血管数据”，之后才能完成对德谷胰岛素(IDeg)及其与门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)联用的审查，使得该药的上市时间至少推迟1年。,德谷胰岛素Degludec,.,63,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,.,64,一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员肠促胰素是天然血糖调节肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2,1.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:34348;2.Drucker368:16961705,胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素,.,65,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,AdaptedfromBaggio213157,肠,心血管保护功能,饱腹感学习能力和保护神经系统(动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素分泌,GLP-1的控糖机制,GLP-1,L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解,.,66,肠促胰岛激素:GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:29292940;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:51495158;TrmperAetalMolEndocrinol2001;15:15591570;TrmperAetalJEndocrinol2002;174:233246.,.,67,GLP-1受体激动剂,作用机制：以葡萄糖浓度依赖性方式，与胰腺细胞上GLP1受体结合，促进胰岛素分泌抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素降低胃动力特点：仅在高血糖条件下才选择性地增进胰岛素分泌，减少低血糖发生；恢复胰岛功能、降低体重。副作用：胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。,.,68,艾赛那肽,商品名：百泌达（BYETTA）通用名：艾赛那肽（Exenatide）厂家：礼来性质：人工合成的多肽，由39个氨基酸组成。上市时间：2009年8月在中国上市，2004年获批，2005在美国上市，2007在英国上市，被批准上市的第一个GLP-1受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。规格：5ug、10ug两种，第1月使用5ug/次，第2月改用10ug/次。价格：5ug（900元/支），10ug（1800元/支）（患者用量：每月1支）给药方式：皮下注射，2次/天，分别在早晚餐前1个小时内注射（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）。（新申请剂型ByettaLAR，每周仅用药一次）,.,69,风险,风险：美国FDA对百泌达可能的致胰腺炎风险进行警告。曾致患者死亡。该药上市后，FDA共接收30份其不良反应报告，报告本品与急性胰腺炎相关2007年10月，FDA曾发布医生用药处方信息，其后又有6例服用本品发生出血性、坏死性胰腺炎报告。,.,70,GLP-1药物研发进展,.,71,GLP-1类似物,作用机制葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放增强胰岛素的敏感性；减慢胃的排空；抑制食欲。此外，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源性GLP-1治疗，不会引起低血糖的发生。,.,72,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,.,73,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4酶,失活的GLP-1,X,DPP-4inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.,DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,BetacellsAlphacells,外周组织对葡萄的摄取,DPP-4抑制剂作用机制,.,74,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感细胞的保护/再生/恢复,.,75,DPP-4抑制剂,适应症：T2DM口服治疗作用机制：抑制DPP-4作用，延长人体内源性GLP-1的稳定性及作用时间，增强胰岛素分泌、延缓胃排空、降低胰高糖素分泌、抑制细胞凋亡。风险：美国FDA通知医务工作者及患者关注西格列汀服药后可能导致急性胰腺炎，北京市药监局网站9月也有相关风险报道。,.,76,西格列汀,商品名：捷诺维（Januvia）通用名：磷酸西格列汀片（sitagliptin）厂家：默沙东规格及价格：100mg/片，每盒14片，140元/盒（患者用量：每月2盒）。给药方式：100mg一天一次，口服。于2006年10月被美国FDA批准上市，2007年第三季度磷酸西他列汀销售收入就达到1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物，于2010年在我国上市。,.,77,沙格列汀,商品名：安立泽（Onglyza）通用名：沙格列汀片（saxagliptin）厂家：百时美施贵宝&阿斯利康规格及价格：5mg/片、2.5mg/片；铝/铝泡罩包装，7片/盒，10片/盒，14片/盒；5mg*7片价格：75元/盒。给药方式：口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。副作用：上呼吸道感染、泌尿道感染、头痛。,.,78,维格列汀,商品名：佳维乐（Galvus）通用名：维格列汀片（Vildagliptin）厂家：瑞士诺华规格及价格：50mg/片，每盒14片，73元/盒（患者用量：每月2-4盒）给药方式：成人:佳维乐与二甲双胍或噻唑烷二酮类合用：50mg早晚给药一次。与磺脲类合用：50mg，每天一次早晨服。每日剂量不超过100mg/天。副作用：鼻塞、头痛、眩晕和上呼吸道感染。,.,79,阿格列汀,商品名：尼欣那通用名：阿格列汀片（Alogliptin）厂家：日本武田规格：25mg*10片/盒给药方式：推荐剂量为25mg每日1次，肾功能受损患者需调整剂量。,.,80,目前中国上市的DPP-4抑制剂,.,81,目前国内市场DPP-4抑制剂进展情况,.,82,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,.,83,SGLT2抑制剂,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2)作用机制：特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。SGLT2抑制剂作用机制：1、选择SGLT2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。2、选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。,.,84,天然产物根皮苷(Phlorizin)是第一个被研究的SGLT抑制剂，它是根皮素的2-D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。,SGLT2抑制剂：根皮苷（Phlorizin）,导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病药物的原因：,第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高；第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基；第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有选择性。,.,85,SGLT2抑制剂:Serglifl