抗结核药

抗结核病药,第四十五章,结核病是由分枝杆菌引起的慢性传染病(肺结核及肺外结核)。,第一节 抗结核病药,分 类,根据作用、不良反应及临床应用主要分为1.第一线抗结核药（一线药）: 异烟肼,利福平,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺2.第二线抗结核药（二线药）: 对氨水杨酸,乙硫异烟胺,卷曲霉素,环丝氨酸等。新一代抗结核药:利福霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类和新的氨基苷类药,一、第一线抗结核病药,异烟肼(isoniazid,INH，雷米封rimifon) 【体内过程】口服、注射易吸收;穿透力强,分布广,能渗入纤维化或干酪样病灶及淋巴结, 吞噬细胞,关节腔、胸腹腔、CSF浓度高;肝脏乙酰化代谢 快、慢代谢型，慢代谢型t1/2长，血药浓度高肾脏排泄,异烟肼药理作用,【抗菌作用】 对结核杆菌有高度选择性,作用强(繁殖期杀菌,静止期抑菌);对胞内外结核菌均有强效;穿透力强,能渗入结核干酪灶内杀菌【作用机制】 可能是： 抑制分枝菌酸的生物合成； 抑制DNA合成； 干扰代谢。【耐药性】 单用易产生耐药性(机制:通透性或靶位改变;但与其他抗结核药无交叉),宜联用,异烟肼临床应用,1.治疗各型结核病的首选药；2.早期轻症肺结核或预防应用可单用,其余各型结核联合应用；3.急性粟粒性结核和结核性脑膜炎静脉滴注。,异烟肼不良反应,发生率与剂量有关,治疗量时AR少而轻神经系统毒性 周围神经炎多见于营养不良及慢乙酰化者, 服VitB6可防治。 CNS毒性反应 中枢过度兴奋,可能与VitB6缺乏导致GABA生成减少有关。嗜酒、精神病及癫痫者慎用。肝脏毒性 暂时性转氨酶增高等，35岁以上及快代谢型和嗜酒者易发生;应定期检查肝功，肝病患者慎用。3.其它 胃肠反应，偶见过敏反应 注：INH为肝药酶抑制剂,利福平(rifampin, RFP,甲哌利福霉素),【体内过程】口服吸收个体差异很大,食物和对氨基水杨酸可减少吸收,应空腹服用;穿透力强,广泛分布于体内各组织体液(包括CSF),可渗入吞噬细胞内;肝脏代谢（为主），产物去乙酰基利福平弱效,从胆汁排泄,形成肠肝循环;具有肝药酶诱导作用;60%经粪尿排泄，患者尿、粪、泪、痰均可染成桔红色,利福平药理作用,【抗菌作用】 广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌结核杆菌 作用强(与INH相当,繁殖期静止期,胞内外全效杀菌, 增强他药抗结核活性)； 麻风杆菌；G球菌(耐药金葡菌),G菌(脑膜炎球菌和流感杆菌)；某些病毒和沙眼衣原体 抑制作用。【作用机制】特异性地与细菌依赖于DNA的RNA多聚酶的-亚单位结合,阻碍mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶影响小【耐药性】 单用易产生,利福平临床应用,【临床应用】1.主要用于治疗各种结核病(应与其他抗结核病药合用);2.也可用于麻风病和耐药金葡菌及其他敏感菌感染;3.外用眼部感染,利福平不良反应,【不良反应】1.胃肠反应常见;2.肝脏损害 黄疸,有肝病或与异烟肼合用易发生;3.过敏反应(多见大剂量间歇疗法),皮疹,药热; 4.对动物有致畸作用,妊娠早期妇女禁用。注：利福平可诱导肝药酶,加速皮质激素和雌激素等药的代谢,降低它们的作用。,乙胺丁醇(ethambutol),【体内过程】 口服吸收好(不受食物影响);分布广泛;多以原型经肾排,肾功不全易致蓄积中毒。,乙胺丁醇药理作用,【抗菌作用】 选择性对结核杆菌有较强抗菌作用胞内外全效杀菌; 对链霉素或异烟肼耐药者亦有效。【作用机制】 可能是与二价金属离子(如Mg2+)结合,干扰亚精胺及金属离子的功能,从而抑制菌体RNA的合成。【耐药性】 单用可产生耐药,但较慢,乙胺丁醇不良反应,【不良反应】较少见视神经炎:弱视，视野缩小，红绿色盲或分辨能力减退等，与剂量、疗程有关,及早发现停药可恢复;胃肠反应;肝功能损害;神经系统反应;偶见过敏和高尿酸血症。,吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),【体内过程】 口服易吸收,广泛分布各组织中, 细胞内与CSF中浓度高(与血药浓度相近),主要经肾小球滤过。【抗菌作用】对结核杆菌有抑制或杀灭作用,酸性环境中作用增强；在细胞内有效杀菌【作用机制】进入含结核杆菌的巨噬细胞并渗入菌体, 转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用【耐药性】单用易耐药,吡嗪酰胺,【临床应用】现作为一线低剂量、短疗程的三联或四联强化治疗方案的组合用药;常用于其他药耐药或不能耐受的复治病人。【不良反应】肝毒性(高剂量长疗程多见),应定期检查肝功能,肝病患者禁用； 抑制尿酸排泄，诱发痛风； 其他：消化道反应;过敏反应。,链霉素(streptomycin),第一个有效抗结核药【体内过程】口服无效，需注射给药；穿透力弱，对胞内菌无效【抗菌作用】弱于INH和利福平，仅有抑菌作用；胞外抗菌【临床应用】主要与其他药联用于浸润性肺结核、粟粒性结核和结核性脑膜炎等【其他】耳毒性和耐药性,联用,二、第二线抗结核病药,对氨基水杨酸(para aminosalicylic acid,PAS) 【体内过程】口服易吸收, 分布广泛,但不易透入细胞内及CSF中【抗菌作用】谱窄,仅对细胞外的结核杆菌有抑制作用，弱于INH和链霉素,但耐药慢;与二药合用可增强疗效并减缓耐药【作用机制】化学结构与PABA相似,竞争抑制二氢蝶酸合成酶,干扰结核菌的叶酸代谢【不良反应】较多,胃肠反应、肝损害和过敏反应,乙硫异烟胺(ethionamide)抑菌,疗效差,但对链霉素、INH耐药菌株仍有效; 用于经一线药治疗无效者，需联用;不良反应较多卷曲霉素(capreomycin) 多肽类, 抑菌, 抑制蛋白质合成;单用易耐药；用于复治耐药的结核病患者;不良反应似链霉素相 (但较轻)环丝氨酸(cycloserine) 阻碍细菌细胞壁的合成,对多种G+菌和G-菌有微弱抑制作用;对结核杆菌较强，且不易耐药;不良反应较多;用于复治耐药的结核病患者,三、新一代抗结核病药,利福定(rifandin)和利福喷汀(rifanutin)利福定 强3倍以上,t1/2 5hr利福喷汀 强210倍,t1/2 30hr,12次/W 主要用于结核病的联合化疗，与利福平交叉耐药，疗效评价仍未确定。,新一代抗结核病药,氟喹诺酮类药物 氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等均有良好的抗结核杆菌作用；杀菌作用强；与其它类药无交叉耐药；口服生物利用度高;组织分布广,尤其在巨噬细胞及呼吸道内浓度高；不良反应少等。试与其他药物联合应用于治疗多重耐药结核杆菌（MDR-TB）感染。,四、抗结核药的应用原则,早期用药：结核菌敏感、血供丰富，效果好联合用药 2-4种联用,提高疗效、降低毒