8卫生统计学实验设计

Healthstatistics,卫生统计学,-实验设计,研究设计的意义,研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一。医学研究的步骤：,研究设计,收集资料,分析资料,结论表达,研究设计的意义,良好的科研设计将较少的人力、物力、时间得到较为可靠的结果；合理安排试验因素，提高研究质量和效率；有效控制实验误差并对其进行估计，保证实验结果的可靠性、稳定性。,研究设计的类型,观察性实验性动物实验临床试验现场试验,Outline,实验设计的基本要素实验设计的基本原则常用实验设计方法样本含量估计,实验设计的基本要素,受试对象处理因素实验效应,降压药,高血压病人,血压值,其他因素,其他效应,基本要素1：受试对象,受试对象指被处理因素作用的对象。动物人：患者、正常人,在实验进行前必须对受试对象作严格的规定，明确纳入标准和排除标准。满足两基本条件：1对处理因素敏感；2反应必须稳定。动物的选择应注意其种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。正常人群选择应注意其性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况等。病人选择应诊断明确、依从性好，还应注意性别、年龄、病情和病程等的基本一致。,基本要素1：受试对象,基本要素2：处理因素,根据研究目的可分为处理因素和非处理因素二类。处理因素：研究者通过统计研究设计有计划的安排实验，从而科学地考察其作用大小的因素，例如药物的种类、剂量、浓度、作用时间等；非处理因素（混杂因素）：对评价处理因素作用有一定干扰，但研究者并不想通过实验考察其作用大小的因素，例如，病人的病情、病程等。,依照研究因素和水平的不同，可产生四类实验：单因素单水平、单因素多水平、多因素单水平、多因素多水平。,基本要素2：处理因素,研究某药物对原发性高血压患者的降压作用,研究某药不同剂量的降血糖作用,比较不同药物或不同疗法对某病的治疗效果,临床上探讨某肿瘤的联合化疗方案,选择处理因素应遵循以下基本原则：1）要分清处理因素和非处理因素研究综合治疗糖尿病的效果：处理因素为药物治疗加饮食疗法是非处理因素：合理调配作息时间和其它辅助治疗措施。2）处理因素必须标准化如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，保持不变。如在进行药物疗效的试验观察中，在整个试验过程中，所使用药物的生产厂家、批号、药品标准等必须一致。,基本要素2：处理因素,基本要素3：实验效应,实验效应是指处理因素作用于受试对象的反应和结局，通过观察指标来体现。客观性精确性：包含准确度(系统误差)和精密度(随机误差)敏感性(真阳性)与特异性(真阴性)指标的观察盲法,盲法设计,单盲法双盲法三盲法,你(受试对象)看不见我你(实验执行者)看不见我你(统计分析人员)看不见我,实验设计的基本原则,基本原则之一：对照基本原则之二：随机基本原则之三：重复,R.A.Fisher,吃黄金搭档一年，小孩长高了5CM，起效了？,基本原则之一：对照(control),对照组的作用,处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果处理因素处理效应排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。,对照(control),均衡性(1)对等：除处理因素外，对照组具备与实验组对等的一切非处理因素。(2)同步：对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。,对照的形式,安慰剂对照空白对照实验对照自身对照标准对照,安慰剂对照,安慰剂：无药理作用，其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等与试验药物一致。例如：以安慰剂为对照，研究使用艾拉莫德片对类风湿性关节炎的治疗效果。目的：克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚；还可消除疾病自然进程的影响。,空白对照,对照组：不施加任何处理因素。例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。,实验对照,对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。例如：观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组儿童课间加食含赖氨酸的面包，对照组儿童课间加食不含赖氨酸的面包。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应+面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素面包效应+非处理因素效应,自身对照,对照与实验在同一受试者身上进行，如身体对称部位或实验前后结果后不同研究因素。例如：研究某治疗烧伤新药的疗效，就可选用有对称部位被烧伤(如双上肢或双下肢等)的受试对象，一部位用烧伤新药，另一部位用其它公认有效药物；研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人用药前的体重作对照。？,标准对照,对照：用现有标准方法或常规方法，或者现有标准值或参考值。这种对照在临床试验中用得较多，因为很多情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外，在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能代替传统方法的研究。,基本原则之二：随机(random),抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；保证样本的代表性。分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；保证其他因素在对比组间的均衡性。实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同；使实验顺序的影响也达到均衡。,机会均等,客观性,随机化的方法,抽签或掷硬币随机数(randomnumber)：随机数字表和计算机(或计算器)的伪随机数发生器。实验设计中常用的两种随机化方法：完全随机化和分层随机化,完全随机化(completerandomization),直接对受试对象进行随机化分组(1)编号：将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序。(2)取随机数：可从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象获得的随机数可是一位数，也可是两位数或三位数，一般要求与n的位数相同。(3)确定组别：根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以k后的余数进行分组。,完全随机-例：试将同性别、体重相近的15只动物分到A、B、C三组,(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15),8856532759,3335726747,7734554570,BCCAC,CBBAB,ACABC,12202,02012,21101,先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化。配对随机化(pairedrandomization)和区组随机化(blockrandomization)可看成是分层随机化的实际应用。基本步骤：(1)分层(2)编号排序：将每层的受试对象编号排序，如体重从轻到重，时间由前至后等。(3)取随机数：同样可从随机数字表或计算器或计算机获得。(4)确定组别：根据每层受试对象获得的随机数的大小顺序决定受试对象在哪一组。,分层随机化(stratifiedrandomization),例8-2为比较四种抗癌药物(A,B,C,D)的疗效，将小白鼠体重作为分层或区组因素，试分配处理。,基本原则之三：重复(repeated),可靠性整个实验的重复:确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；用多个受试对象进行重复：避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；同一受试对象的重复观察:保证观察结果的精度。例如，血压一般都测3次，以3次的均数作为最终结果。,基本原则之三：重复(repeated),作用：估计误差大小降低实验误差,常用的研究设计,完全随机分组设计配对设计交叉设计完全区组设计析因设计,研究设计(1):完全随机设计,完全随机设计(completelyrandomizeddesign)：单向分组：单因素，两水平或多水平,各组样本含量相等：平衡设计各组样本含量不等：非平衡设计,研究设计(1):完全随机设计,优点：设计简单，易于实施出现缺失数据时仍可进行统计分析。缺点：小样本时，可能均衡性较差，抽样误差较大。对个体间同质性要求较高，在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。,研究设计(1):完全随机设计,研究设计(2)：配对设计,配对设计(paireddesign)总体同质性差；按某种条件配对，每对中的两受试对象随机分配到不同处理组（对间不同质，对内同质）。,配对设计的主要情形：同体配对（自身配对）：同一受试对象(人或标本)分别接受两种不同的处理；同一受试对象接受一种处理的前后。异体配对：将两个条件相同或相近的受试对象配成对子。配对因素动物实验:窝别、性别、体重等。临床试验:病情轻重、性别、年龄、职业等。,研究设计(2)：配对设计,优点：抽样误差较小、实验效率较高、所需样本含量也较小；缺点：当配对条件未能严格控制造成配对失败或配对欠佳时，反而会降低效率。,研究设计(2)：配对设计,研究设计(3)：随机区组设计,随机区组设计(RandomizedBlockdesign)，又称单位组设计、随机配伍组设计。总体同质性差，部分同质性好；区组控制(将几个条件相同或相近的受试对象划分为一个区组)，区组内随机（同一区组的对象随机分配到不同处理组中去）；是配对设计的扩展，相当于1:m的匹配设计。,优点：每个区组内的k个受试对象有较好的同质性，因此组间均衡性也较好；比完全随机设计减少了误差，因而更容易察觉处理组间的差别，提高了实验效率。缺点：要求区组内受试对象数与处理数相等，实验结果中若有数据缺失，统计分析较麻烦。,研究设计(3)：随机区组设计,研究设计(4)：交叉设计,交叉设计(cross-overdesign),甲组(AB)乙组(BA),优点：节约样本含量；能够控制个体差异和时间对处理因素的影响，故效率较高；在临床试验中，每个受试对象同时接受了处理因素和对照，因此均等地考虑了每个患者的利益。缺点：每个处理时间不能太长，可能导致受试对象中断试验；当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后一阶段的处理将无法进行；受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的困难。,研究设计(4)：交叉设计,注意：该设计的基本前提是各种处理方式不能相互影响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的剩余效应(carry-overeffects)。因此，两次处理之间应有适当间隔。应采用盲法进行观察，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；本设计不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究。在慢性病观察过程中，应尽量保持条件的可比性。,研究设计(4)：交叉设计,研究设计(5)：析因设计,多向分组：多因素，多水平将两个或多个实验因素的各水平进行组合,对各种可能的组合都进行实验，从而探讨各实验因素的主效应(maineffect)以及各因素间的交互作用(interaction)。因为析因设计考虑各因素所有水平的全面组合，故又称完全交叉分组试验设计。,交互作用：指两个或多个受试因素间的效应互不独立，当某一因素在各水平间变化时，另一个或多个因素各水平的效应也相应地发生变化。,优点：全面高效性。各因素不同水平的效应大小；各因素间的交互作用；通过比较各种组合，找出最佳组合。缺点：工作量较大。当考虑的因素较多，处理组数会很