糖皮质激素与骨质疏松

高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科,糖皮质激素和骨质疏松,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,糖皮质激素导致骨质疏松分类,内源性： 库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系 外源性： 长期应用糖皮质激素,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,寂静的杀手,松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30有症状X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高,551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率(%),Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调自尊受损寿命缩短,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,更与使用时间和累积量相关,前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,外环境,骨量丢失,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,用药前评价,计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价 骨密度测定 骨折风险评价骨质疏松防治标准,测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松,1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.,GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关,GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,FRAX评估的危险因子，还有？,肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素、抗甲状腺药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药等等,GIOP如何预防,改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入尽可能减少糖皮质激素用量隔日疗法？局部或吸入使用适当进行负重和增加肌力的功能锻炼当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始,3个W，Why what when，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,UCSF-SICCA,国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南,2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲风湿病学会2010年美国风湿病学会2012年国际骨质疏松基金会,绝经后女性和50岁以上男性治疗建议,对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议,有脆性骨折,无支持 推荐的数据,无脆性骨折,无怀孕可能的女性及小于50岁的男性,有怀孕可能的 女性,激素使用3月如果泼尼松7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸泼尼松3月 阿仑膦酸钠或利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽,在患者使用激素期间进行监测,绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议,2013年最新中国GIOP治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人),22,15人,5人,9人,6人,专家们形成的8条共识 对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估 GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗 在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理,23,中国版GIOP诊疗路线图,有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险,GC7.5mg/d,使用3个月,调整生活方式补钙补维生素D,GC7.5mg/d,使用3个月,有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险,骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史,了解骨质疏松骨折的风险因素,调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险,任何剂量GC,使用任何时间,骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史,排除继发因素,按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,欲给患者GC治疗,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐氟制剂 钙、维生素D 选择性雌激素 受体调节剂 (SERMS) PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素,钙及维生素D预防骨质疏松的主要药物，治疗骨质疏松的基本药物，必须同时开始使用无证据表明单补充钙剂可预防GIOP导致的快速骨丢失及骨折的风险 D补充：8001,000 IU/天或使血25（OH）D达治疗水平（100-150nmol/L）但糖皮质激素可干扰维生素D吸收，可能必须加大剂量才能达治疗水平,单纯补充钙剂而不补充Vit D无益于GIOP的防治,Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740,二 膦 酸 盐,羟乙膦酸钠 Etidronate氯甲双膦酸盐 Clodronate帕米膦酸钠 Pamidronate阿伦膦酸钠 Alendronate伊班膦酸钠 Ibandronate利噻膦酸钠 Residronate唑来磷酸盐 Zoledronate,双磷酸盐(BP)的药理作用方式,BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。,10年研究证明：福善美能长期提高椎骨骨密度,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,31,Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627,密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强,32,Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.,与羟基磷灰石的结合力 1,0,1,2,4,3,与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106),氯曲 依替 利塞 伊班 阿仑 唑来,阿仑 伊班 利塞 唑来,IC50 (mM),rhFPP 合成酶2,密固达(唑来膦酸)一年用药一小时，再忙都不耽误,骨表面的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效低脱离率强大再吸收作用强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量,甲状旁腺激素,采用间断小剂量rhPTH（134），rhPTH（184）治疗GIOP有效，很少引起高钙血症PTH能否降低GIOP患