骨质疏松症与药物

骨质疏松领域医学基础,骨质疏松症概述,定义分类临床表现及后果诊断依据,骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微细结构受损导致骨脆性增加和易于发生骨折 的一种全身性骨骼疾病。 世界卫生组织 (WHO), 1994,正常骨组织 骨质疏松性骨组织,骨质疏松症定义(WHO),NIH（2001）,骨量 + 骨质量 骨强度 （BMD）,转换率微构筑矿化胶原微损伤及修复,骨质疏松症定义(NIH),原发性骨质疏松 I 型 绝经后骨质疏松 II型 老年性骨质疏松 继发性骨质疏松 内分泌疾患、药物、失重、制动、废用 特发性骨质疏松,骨质疏松的分类,OP临床表现,骨骼及关节疼痛：通常为弥漫性，无固定疼痛部位，检查不能发现压痛点，可为腰背酸痛或周身酸痛，负荷时疼痛加重或活动受限，严重者翻身、起坐及行走有困难。身高变矮、脊柱畸形：常见于椎体压缩性骨折，可单发或多发，有或无诱因。骨折：常因轻微活动或创伤而诱发，弯腰、负重、挤压或摔到后发生骨折。其中以髋部骨折最严重。,骨质疏松诊断方法,1）骨的合成代谢指标：PICP（I型原胶原羟基端延长肽），PINP（I型原胶原氨基端延长肽），bALP（骨碱性磷酸酶），BGP（血清骨钙素）等2）骨的分解代谢指标：CTX(骨胶原羧基端肽), NTX(骨胶原氨基端肽), HOP（尿羟脯氨酸），PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物），TRAP（抗酒石酸酸性磷酸梅），以及空腹尿钙/肌肝比值等,生化诊断方法,8,原发性骨质疏松的诊断,临床通用指标：脆性骨折骨强度下降的最终体现, 发生即可诊断骨密度（BMD）:仅能反映大约70%的骨强度双能X线吸收法（DXA）诊断金标准,WHO的诊断标准,/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,T值,骨质疏松症：1.无骨折者2. 伴有一处或多处骨折者 严重的骨质疏松症,低骨量,正常骨量,WHO的BMD诊断分类： 正常：BMD骨峰值 （青年成人平均值）-1SD 骨量减少：BMD=骨峰值（青年成人平均值）-（1SD-2.5SD) 骨质疏松：BMD骨峰值-2.5SD 严重骨质疏松：BMD骨峰值-2.5SD同时,伴有一处或多处脆性骨折,骨质疏松的危险因素,低骨量（低骨矿密度）年老有脆性(非暴力性)骨折史家族史身体瘦小运动少,早绝经（45岁以前绝经）双侧卵巢切除、绝经期前的长期闭经酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多长期营养不良或钙摄入不足继发性骨质疏松的疾病长期服用某些药物，例如类固醇、过量的甲状腺荷尔蒙等,危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大。,药物治疗的适应症,已有骨质疏松（T=-2.5）已有骨量减少（-2.5T-1.0）并伴有骨质疏松危险因素者；已有过脆性骨折；,骨密度和骨质量都只能部分的反映骨折的危险，作为评估药物疗效的指标具有局限性评估药物治疗效果的最终指标是：骨折风险,评估药物疗效的最终指标,中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松症诊治指南,骨质疏松症防治药物分类,基础用药钙剂维生素D骨吸收抑制剂雌激素雌激素受体调节剂降钙素双膦酸盐类骨形成促进剂其他,美国国立卫生研究院（NIH）共识,随机临床试验证明足量钙的摄入可增加椎体骨密度、降低椎体和非椎体骨折。接受钙剂和维生素D补充可显著降低髋部和非椎体骨折的发生任何一种抗骨质疏松药物应用时，都要同时摄入推荐量的钙和维生素D作为基础用药钙的来源最好是奶及奶制品，不足部分也可补充生产合格的钙剂,NIH Consensus. Development panel on osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy. JAMA. 2001, 285: 785-795,骨质疏松治疗药物作用机制,抑制骨吸收,促进骨形成,骨质疏松治疗药物的核心临床研究,Data are from EU and US labels, or EU or US labels (as indicated in brackets), or from pivotal trials; *Trochanter BMD instead of total hip; Small study; data are limited1. Fosamax (alendronate) SmPC. London, UK: EMA; 2010; 2. Fosamax (alendronate) PI. Whitehouse Station, NJ: Merck 2011,不同骨质疏松治疗药物的临床疗效: 欧美说明书中降低绝经后骨质疏松患者骨折风险数据比较,Data are from EU and US labels, or EU or US labels (as indicated in brackets), or from pivotal trials; *Trochanter BMD instead of total hip; Small study; data are limited; Adjusted for strontium; Unadjusted for strontium1. Fosamax (alendronate) SmPC. London, UK: EMA; 2010; 2. Fosamax (alendronate) PI. Whitehouse Station, NJ: Merck 2011,不同骨质疏松治疗药物的临床疗效: 欧美说明书中提升绝经后骨质疏松患者骨密度数据比较,骨质疏松治疗药物降低椎体骨折风险疗效比较,雷洛昔芬60(MORE)*,阿伦膦酸 5/10(FIT1)*,利塞膦酸(VERT-北美)*,雷奈酸锶(SOTI)*,PTH 1-84,伊班膦酸(每日给药),特立帕肽20g,狄诺塞麦(FREEDOM),RR 95% CI*有椎体骨折史*无椎体骨折史*伴髋部骨折,Updated and adapted from Delmas PD (2000). lancet 359:2018.,雷洛昔芬60(MORE)*,阿伦膦酸 5/10(FIT1)*,利塞膦酸(VERT-多国)*,伊班膦酸(间歇给药),唑来膦酸(HORIZON),唑来膦酸(HORIZON)*,CT 200(PROOF)*,雷奈酸锶(SOTI+TROPOS)*,密固达产品知识及经典研究,R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸,R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸,N,R1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸,N,N,双膦酸类药物的功能基团,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,不同双膦酸药物的骨吸收抑制强度比较(动物实验),Kanis, 1998,唑来膦酸药代特性,1) Aclasta SmPC; 2) Fosamax weekly tablets SmPC; 3) Fosavance tablets SmPC; 4) Actonel weekly tablets SmPC; 5) Bonviva tablets SmPC,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.,双膦酸药物与骨表面羟基膦灰石结合力,0,1,2,4,CLO,ETD,RIS,IBA,ALN,ZOL,3,KL (L/mol x 106),与骨表面结合,BP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.,从细胞学角度看双膦酸药物的作用机制,含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用,Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848,x,急性反应,单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积,IPP,IPP,IPP,IPP与-T细胞表面受体结合,含氮双膦酸药物：阿仑膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑来膦酸,双膦酸药物在骨组织的循环,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,亲和力高的双膦酸药物（如：阿伦膦酸，唑来膦酸）吸收率高解析率低再吸附率高骨内扩散较少,亲和力低的双膦酸药物（如：利塞膦酸）吸收率少解析率高再吸附率低骨内扩散较多,双膦酸盐类药物,唑来膦酸5mg迅速降低血浆平均-CTX*水平并持续维持,月,0.2,0.0,0.6,0.7,0.8,1.0,平均血浆-CTX (ng/mL),0,6,12,18,24,30,36,0.9,0.5,0.1,0.3,0.4,唑来膦酸5mg,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,*-CTX: I型胶原C端肽+所有时间点降低程度与安慰剂组比较均有显著差异,唑来膦酸5mg,唑来膦酸5mg,+P 0.0001,唑来膦酸5mg显著增加各部位骨密度,月,月,椎体BMD,股骨颈BMD,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,与基线比较变化率 %,全髋BMD,*与安慰剂组比较P 0.0001,唑来膦酸 5 mg,安慰剂,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med 2007;356:18091822,唑来膦酸降低新发椎体形态骨折风险70%,*P0.0001， VS 安慰剂,Black DM, et al. N Engl J Med 2007;356:18091822,唑来膦酸降低临床骨折风险(分层I 和 II),柱子上方的数值为基于Kaplan-Meier估计的3年累计事件率 *P = .0024; P .0001; P = .0002; 与安慰剂比较，相对风险降低髋部骨折未从非椎体骨折分析中排除.,唑来膦酸降低6种非椎体部位骨折风险,HORIZON-PFT 回顾性亚组分析结果显示，唑来膦酸可以显著降低患者6处常见非椎体骨折风险。 (腕部, 髋部, 骨盆, 肱骨, 锁骨和下肢骨),唑来膦酸 5 mg治疗3年可以降低6个部位骨折风险，显著降低髋部、肱骨和骨盆的骨折风险。骨盆骨折风险降低高达50%，而髋部骨折风险降低最为显著。 (p2-4周,4-6周,6周,P值,OR（95%CI）,0.19 (0.01, 1.35),0.78 (0.25, 2.40),1.80 (0.73, 4.67),1.48 (0.72, 3.20),0.10,0.67,0.20,0.29,Coln-Emeric C,et al.Osteoporos Int.2010.Epub ahead of print,双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：,双膦酸盐类药物安全性,密固达医学文献解读,唑来膦酸显著降低75岁以上老年患者骨折风险,对两项临床研究中共9375名女性患者进行回顾性分析，分析75岁以及75岁患者临床疗效以及安全性数据,Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299,唑来膦酸显著提升75岁以上老年患者髋部骨密度,*为唑来膦酸和安慰剂相对于基线变化率的差值,Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299,唑来膦酸可以显著改善患者髋部骨密度，但髋部骨折风险降低不显著，可能老年患者髋部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒风险等,Least square mean (g-LSM) of ratio = exponential of the LSM on the log(e) (ratio = visit/baseline) scale1.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc 2010;58:292299,密固达显著降低各年龄组患者主要骨转换指标,显著降低两组患者血浆CTX水平(P0.001)1,显著降低两组患者血浆BALP水平(P7天累积患者比唑来膦酸组显著低于安慰剂组(尤其是既往存在椎体骨折患者),唑来膦酸,累计发生率（%）,累计发生率（%）,J Bone Miner Res. 2010 Nov 18,HORIZON-PFT 香港台湾数据显著降低椎体骨折风险,3年研究期间骨折发生率。唑来膦酸组（灰色）与安慰剂组（白色）的比较。*P 0.05,J Bone Miner Metab. 2010 Oct 5.,密固达显著增加中国PMO患者骨密度,Jawl-Shan Hwang, et al. J Bone Miner Metab. 2011;29:328-333.,数据来自HORIZON-PFT研究香港及台湾患者资料,密固达降低中国PMO患者骨折风险,Jawl-Shan Hwang, et al. J Bone Miner Metab. 2011;29:328-333.,数据来自HORIZON-PFT研究香港及台湾患者资料,HORIZON-PFT 急性用药后症状及其相关因素,J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4380-7,急性期症状发生机制说明,Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848,与急性期症状相关的因素,Data are odds ratios (95% confidence intervals) derived from a stepwise logistic regression analysis. Variables entered were: history of previous bisphosphonate use, age, race, body mass index, country/geographic region of residence, baseline co-morbidities and concomitant medications at the time of zoledronic acid dosing, with particular reference to non-steroidal anti-inflammatory drugs, COX2 inhibitors and statins; NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug; BP = bisphosphonateReid I, et al. Presented at American Society for Bone and Mineral Research 31st Annual Meeting; September 1115, 2009 Colorado Convention Centre, Denver, Colorado, USA. Poster 0352.,急性期症状在以下人群发生较少:吸烟 (p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往双膦酸药物应用患者(p=0.002)降钙素正在应用患者(p=0.001),急性期症状在以下人群发生较多: 年轻患者 (p0.0001)使用NSAIDs药物患者(p 11 2.52.5 2.5并伴有脆性骨折,诊断,T值,T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示： Z值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,测定骨密度的临床指征,女性65岁以上和男性70岁以上，无论是否有其他骨质疏松危险因素；女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人各种原