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正确认识与合理使用糖皮质激素Theaccuratecomprehensionandapplicationofglucocorticoids(GCs),概述,糖皮质激素(GCs)是强大的免疫抑制剂、抗炎药。也是“双刃剑”：改变病理过程的同时，也会导致新的病变。对GCs的病理、生理作用认识不够或不恰当的使用，其不良后果将会超过原发病本身。,一、GCs的药理作用、作用机制和对代谢及系统的影响,（一）、药理作用和作用机制：产生部位：肾上腺皮质束状带,释放调节：图：HPA轴：下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺（GCs）,作用：生理剂量：三大代谢，尤其糖代谢超生理剂量：药理作用：强大的免疫抑制和抗炎（抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克）近年来有研究显示GCs亦具有增强炎症和免疫效应与GCs的不良反应有关。,作用机制：GCs与GCs受体结合作用于转录过程转录后抑制：是GCs的主要药理作用。转录后激活：是GCs的促炎作用相关。GCs的促炎作用：促炎和刺激免疫功能，表现：,促进炎症因子表达：减少抑制因子的表达：,促进白介素（IL）-1/Toll信号转导通路中IL-1/受体相关激酶（IRAK）表达促进趋化因子受体（CCR）如CCR1、CCR2基因表达促进补体中的促炎成分（C1q,C3、C5）及其受体基因表达,C1酯酶抑制物C1-INH、C4结合蛋白C4bp,影响免疫应答：诱导天然免疫应答：,增加Toll样受体(TLR)4和(TLR)2表达抑制抗原提呈细胞（PAC）减少(TLR)3的表达使宿主对病原体反应增强抑制获得性然免疫应答：抑制抗原提呈细胞（PAC）诱导生成Th3,（二）、对代谢和系统的影响,1糖代谢：升高血塘、降低糖耐量、导致激素性糖尿病。2蛋白质代谢：减少合成、增加分解、导致负氮平衡，增加尿钙排泄。低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、儿童生长发育障碍、骨质疏松。3脂肪代谢：促进分解，某些部位合成增加脂肪异常分布。4水盐代谢：,利尿：增加肾血流量和肾小球滤过率。潴钠、排钾：与醛固酮结构相似高血钠低血钾。5心血管系统：功能增强：心肌收缩功能、传导系统功能、血管对儿茶酚胺的敏感性，改善循环。功能减弱：长期大量应用：心肌退行性变和损害：心肌收缩力降低、心功能不全。,6消化系统：增加胃蛋白酶分泌胃、十二指肠溃疡。7血液系统：,红细胞：延长寿命。中性粒细胞：外周血白细胞增加。嗜酸粒细胞：抑制释放、加速破坏。淋巴组织和淋巴细胞：抑制淋巴组织增生、溶解淋巴细胞。巨核细胞：活跃。血小板：数量增加。,8内分泌系统：抑制HPA轴：久用：肾上腺皮质萎缩；应激：易发生肾上腺危象。,9中枢神经系统：,解热：阻止内生致热原对体温调节中枢的作用。降低颅内压：使颅内血管通透性降低，减轻脑水肿。中枢兴奋：提高中枢神经系统的兴奋性：欣快、多食、肥胖；失眠、精神症状脑内有GCs特异性受体。,10皮肤：长期应用：创口愈合延迟、痤疮、毛囊炎、皮肤变薄、毛细血管扩张。,二、GCs的效应、剂量划分及剂量换算（一）、GCs的效应：见表1：,（二）、剂量的划分：根据“基因组效应”划分，以泼尼松为例：见表2：,“超大剂量”：“非基因效应”增强，100mg/d和100mg/d疗效有别;对“冲击疗法”的争议：250mg/d泼尼松命名为“冲击疗法”是否合适，因为用药数天就减量或停药此剂量的“非基因效应”如何体现？,（三）、剂量换算：见表3：,三、长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区：,（一）、不良反应1反跳现象：2虚弱征群：3应激危象：4其他常见的反应：,医源性皮质醇增多症激素性糖尿病骨质疏松和股骨头无菌性坏死肌无力（泼尼松10-20mg/d）和肌萎缩电解质紊乱低蛋白血症诱发和加重感染（泼尼松0.3mg.kg.d）：尤其是真菌和结核菌。诱发或加重消化道溃疡（泼尼松0.3mg/d）诱发精神症状（泼尼松30mg/d）生长抑制（泼尼松0.5mg.kg.d较轻）眼部并发症：青光眼、白内障、真菌性角膜炎致畸,注意认真鉴别的情况：应用大剂量GCs数周或出现发热、头痛、咳嗽症状：是原发病引起还是感染？接受大剂量GCs特别是“地塞米松”治疗数天后出现精神症状:是原发病脑累积还是GCs所致？“可逆性脑后部白质脑病（RPLS）”GCs所致，易与红斑狼疮脑病混淆。,（二）、GCs应用中的误区,1无指征地使用超大剂量和“冲击疗法”：依据：临床研究结果：40年代：建议用GCS严重全身感染治疗。1951：Hahn等报道氢化可的松对严重全身感染有理想的治疗作用。1976年：Schumer等报道大剂量强的松龙和地塞米松可显著降低感染性休克的病死率90年代初研究发现：小剂量GCS可明显改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标，提高逆转率。,1995年：Lefering和Cronin经过荟萃分析不支持大剂量GCS严重全身感染治疗1998年：Bollaert等发表了重新评价GCS在严重全身感染治疗中的研究报告：应用小剂量GCS（氢化可的松100mg/次，1d3次，连用5d），可显著改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标，提高逆转率（68%：21）。2002年：Annane等报道小剂量（氢化可的松50mg，6h一次，联合氢化可的松50g，每日一次）、长疗程（7d）补充CGS可以降低对血管活性药物的依赖性和死亡率（比对照组降低50%）。,2004年：美国国立卫生研究院（NIH）、英国医学杂志（BMJ）和Cochrane协作网等著名学术机构荟萃分析，结论：GCS的剂量与存或率呈线性关系，少量、长程GCS替代治疗能降低死亡率。,新进展：治疗全身性感染由超大剂量和“冲击疗法”转变为“生理剂量替代疗法”,理论依据：感染性休克的病理生理变化中，功能性或相对性肾上腺皮质功能不全（functionalorrelativeadrenalinsufficiency,RAI）和GCs抵抗综合征（glucocorticosteroidsresistancesyndrom，GRS）扮演着重要角色。,肾上腺皮质激素的分泌量与病情的关系：正常：276-552mol/d，（10-20mg/d）血浆中皮质醇有游离（10%）和结合（90%）二种形式。应激时（疼痛、发热、低血容量、外科手术）分泌增加，为正常的3-5倍，游离型为主，持续24-48小时。如病因持续存在，其升高程度与疾病的严重程度有明显的相关性，皮质醇浓度愈高，病情愈重，病死率亦愈高。,肾上腺皮质功能测定方法：a.测定基础皮质醇浓度b.ACTH刺激实验：基础ACTH测定：反映HPA轴的功能；持续滴注ACTH2d：测定血浆皮质醇和17-羟皮质醇ACTH正常10pmol/L,早晨8时最高，午后4时逐渐降至最低。,表4：ACTH与肾上腺皮质功能之关系：,HPA轴：下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺（GCs）,.全身感染时外周GCs抵抗现象：全身感染、急性呼吸窘迫症（ARDS）时，ACTH和皮质醇的血浆浓度显著增加，甚至可达正常的10倍，但患者的全身炎症反应并没有显著改善，皮质醇的血浆浓度甚至与预后的关系呈现负相关，说明GCs的保护作用未必有效，提示机体可能存在GCs抵抗现象（GRS）。,GCs抵抗的概念：以外周血淋巴细胞GR亲和力下降为特点，以高皮质醇血症为主要表现的综合征。GCs抵抗的原因：在高皮质醇信号转导途径上任何环节障碍都可导致GCs抵抗现象（GRS）。,a.体前水平：皮质醇在炎症部位的转运障碍和代谢障碍。b.受体水平：GR数量减少GR功能障碍GR亚型改变：GR基因变异是传统疾病发生GCs抵抗的主要原因。,GR：具备与皮质醇结合的能力GR：抑制或拮抗GR的活性,GCs抵抗的分类：原发性是传统疾病为主继发性危重症为主见表：,表6：GCs抵抗的分类、诊断及治疗,功能性或相对性肾上腺皮质功能不全（functionalorrelativeadrenalinsufficency，RAI）概念：全身性感染和感染性休克时体内高浓度的皮质醇仍然不足以代偿全身性炎症反应。,机制：a.GRSb.RAI：尽管炎症时机体皮质醇浓度增加（可能已经达到机体的最大代偿水平），但增加程度仍落后于疾病的发展程度，并且这种高水平的代偿不能有效而持续地保持最终导致“代偿不足”或“代偿耗竭”.这种继发于严重疾病的肾上腺皮质醇合成或分泌的非正常状态为RAI。,肾上腺皮质功能不全的流行病学资料：表7：,危重患者发生RAI的原因：a.肾上腺皮质结构和功能的破坏：炎症、感染或出血。b.药物不合理使用：依托咪酯、酮康唑干扰GCS合成与代谢。,RAI的诊断：感染性休克患者给予足够体液复苏及血管活性药物治疗后，仍存在顽固性低血压或伴有不明原因的电解质紊乱（低钠、高钾、低血糖时）应考虑RAI的可能。,临床上RAI最典型的表现：治疗无效的血流动力学不稳定不明原因高热,肾上腺皮质功能不全的实验室检查：图3：,随机皮质醇测定,250gACTH试验,大于938nmol/L,497-938nmol/L,小于497-938nmol/L,RAI或PAI,GRS可能,max938nmol/L,max248nmol/L,增加激素用量？,激素替代治疗,全身感染时GCS替代治疗的理论基础：,RAI的发病机理：a.感染时炎症介质浓度升高皮质醇与GR的亲和力降低GCS抵抗。b.抑制CRH和ACTH对垂体和肾上腺皮质的刺激作用，诱发RAI。补充外源性GCS可以弥补周围组织对GCS失去的反应能力，有助于机体恢复HPA轴的功能。恢复肾上腺素能受体敏感性，改善血流动力学，提高机体的应激能力。,感染性休克的GCS治疗：,2004年之后，美国国立卫生研究院（NIH）、英国医学杂志（BMJ）和Cochrane协作网先后发表了小剂量GCS替代治疗系统综述或会萃分析，观点：GCS的剂量与存活率呈线性关系：剂量增加，则死亡风险增大。少量且长程的GCS替代治疗能降低住院率和远期病死率。,2004发表的拯救全身性感染运动治疗指南：,感染性休克不推荐使用大剂量GCS，每日氢化可的松的剂量不高于300mg（推荐级别：A级）对于经过足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用氢化可的松200300mg/d，分34次或持续给药，共7d（推荐级别：C级）。ACTH刺激试验有助于判断感染性休克患者的肾上腺皮质功能，但临床医生不应该等待ACTH刺激实验结果再给予GCS治疗（推荐级别：B级）。无休克的全身感染患者，不推荐使用GCS，但对于长期服用GCS或有内分泌疾病的患者，则继续使用维持量或冲击量（推荐级别：B级）。,注：现有证据表明，并非所有全身性感染患者均可接受小剂量GCS替代治疗，该疗法只适用于：,经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血流动力学稳定的感染性休克患者。经ACTH刺激试验诊断为RAI的患者。Annane：GCS替代治疗对非RAI患者目前并无益处。,2治疗“自身抗体”：器官非特异性自身免疫性疾病：如SLE中，器官非特异的自身抗体如抗核抗体和其中的双链DNA（ds-DNA）、sm、RNP和SS-A（R0）、SS-B（La）抗体等均是诊断疾病的标志，但其滴度与疾病的严重程度往往无相关性。即使在器官特异性自身免疫性疾病：如PV中，抗PV抗原（PVA）抗体是器官特异性的、致病性自身抗体，但其滴度与疾病的严重程度在某些情况下会呈无相关性。在PV患者的某些正常亲属和与PV主要组织相溶性复合体（MHC）相匹配的正常人中也可检测到PVA抗体（多为IgG1型）。,为追求抗体滴度降低和“转阴”而一味加大GCS的剂量，其结果适得其反。所以：a“自身抗体阳性”不是使用GCS的指征。b“自身抗体阴性”也不是使用GCS的治疗目标。cGCS的用量亦不能根据“自身抗体滴度”而定。,3重视皮肤表现，忽视系统影响：虽然GCS可以改变炎症的病理过程，缩短病程，但长期大剂量使用后会对各系统、各器官产生影响，尤其是引起病理改变。在GCS使用前后均需要对患者的各器官尤其是心血管、消化道、内分泌系统的状况进行了解，尽可能地减少并发症，不留后遗症。,4。GCs制剂选择不当曲安西龙triamcinolone倍他米松betamathasone地塞米松dixamisone含氟，易引起“激素性肌病”，有肌炎的患者应避免使用，以免当肌力恢复不