分析中药注射剂存在的问题及处理

中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。1.1 药材原料问题 中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。1.4 pH值 人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液3等。1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。1.7 其他 含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。随着中药注射剂在临床使用的日趋广泛，引起的ADR也日渐增多。中药注射剂引发的不良反应临床表现多样，涉及人体各个系统，包括消化系统、血液系统、循环系统中药注射剂变态反应的临床表现为药物热、皮肤反应、血管神经性水肿、过敏性哮喘、过敏性休克及溶血性贫血4等。常见的不良反应有以下几种：2.1 过敏反应 有些中药含有完全抗原或半抗原等抗原性物质，它们在与别的药物相互作用后，也可产生抗原性物质，这些抗原物质与肌体作用后，能引起过敏反应。表现为荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡、剥脱性皮炎，发生率为22.21%5。王晓瑜等5分析413例中药注射剂引起的不良反应主要表现为过敏反应占ADR总数的68.75%，引起急性死亡的主要原因是过敏性休克。临床表现为心血管系统反应：临床主要表现为血压变化、胸闷、窦性心动过速，甚至心力衰竭致死;消化及泌尿系统反应：临床主要表现为腹泻、肝损害、溶血尿毒综合征(HUS)等。神经及肌肉系统反应：临床主要表现为肢痉挛、末梢神经炎、口舌生疮、肌肉震颤等。2.2 疼痛 杂质的存在和有效成分产生的刺激性都有可能引起疼痛。如注射剂中的鞣质注入体内与组织中的蛋白质结合成不溶性的鞣质蛋白。鞣质蛋白难于被吸收，因此造成注射部位疼痛、红肿及硬结等现象发生7。2.3 溶血8 由于物理、化学、生物等方面或含有皂苷的原因，有些中药注射剂注入血液后产生溶血现象。除了皂苷外，药液的渗透压、酸碱度、附加剂等也是产生溶血的因素。3 讨论中药注射剂不良反应的原因3.1 机体因素临床使用中药注射剂出现不良反应大多和使用者的年龄、性别、体质存在一定的关系。如遗传因素，耐药酶等不同，导致不同人群过敏反应类型、程度存在差别。女性对药物敏感度及耐受性较男性差，导致ADR发生率较高。老年人的肝肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感度增高，导致老年人ADR发生率较高。3.2 药物因素中药注射液成分复杂，多数含有酶、皂苷(一般为有效成分)、鞣质、角质蛋白等大分子物质，静滴给药后，这些大分子物质作为抗原与有机物在人体中形成半抗原与体内血浆蛋白结合形成全抗原，引发变态反应9;如果钾离子浓度过高，易引起心脏骤停。据文献报道10鱼腥草素制备过程最后一道工序是高温灭菌消毒，在高温消毒过程中鱼腥草素发生降解形成聚合物，而这个聚合物恰恰是很强的致敏原。3.3 药物配伍 临床上常常将中药注射剂与西药配伍使用，但是由于中药的成分复杂，导致在配伍使用时使溶液变浑浊、ph11的改变、酸碱度的变化以及药物之间的相互作用，产生不良反应。张惠霞12等报道，在中药注射液不良反应病例报告3414例中，2种以上药物联合应用发生药物不良反应1762例(占51.61%)。梁建梅13观察到在162 例患者中单一应用中成药(包括中药注射液)出现药疹者56例(34.6%)，联合用药出现药疹者106例(65.4%)，均说明合并用药可增加药物不良反应发生率。3.4 稀释剂的选择 中药注射剂在使用时应加入溶剂，在稀释配伍时应该考虑到溶液pH的改变，沉淀的析出可能造成不良反应的发生。同时稀释剂的用量不容忽视，文献报道14生脉饮注射液要用5%的葡萄糖200-500ml稀释后滴注，如果用5%的葡萄糖100ml稀释，则浓度过大而突发过敏休克。3.5 其他 此外，中药注射剂的不良反应还和滴注速度，擅自改变滴注方式及滴注环境有关15。4 中药注射剂不良反应的防治对策2.1加快GAP步伐我国GAP仍不完善，要保证中药注射剂的质量必须从源头上来强化管理，加强控制。GAP的根本出发点在于全程控制生产过程，严格执行标准，使生产环节规范化，防止有毒有害物质的污染9。应固定药材的产地、采收时间、药用部位、加工技术、贮存条件，加强多成分定量分析研究，积极引入指纹图谱整体分析技术。 2.2改进生产技术，完善质量标准 建立中药注射剂综合标准化的质量控制体系。从生产工艺、检验检查、质量管理等方面针对不同制剂的特点来完善标准。药品生产企业要加强自身生产的规 范性、科学性和标准性01 。生产过程中应明确原料及药用辅料的来源和用量，对热源污染情况、高分子杂质和有毒成分进行研究，规定除热源杂质的方法。投入资金，引进人才，研究发展新的提取分离技术，探寻科学合理的质控方法，积累生产和应用经验，促使中医药理论向现代化的发展2.3加强临床合理应用 不同厂家生产的中药注射剂的质量有所不同，在选择药品时应首先考虑知名大厂家的产品医师应根据中药注射剂的组成、功效结合中医理论和患者实际情况进行辩证论。医护人员也应规范用药过程，严格执行无菌操作，对注射液浑浊、沉淀、变色现象加以注意，还要考虑溶媒、剂量、给药速度等可能引起不良反应的因素。注意个体差异，用药前详细询问患者的药物过敏史同时要加强高敏人群的用药观察，一旦发现过敏反应，应立即停药并及时处理。2.4加强不良反应监测 完善中药注射剂不良反应检测体系，加强医护人员的培训，规范临床用药行为，提高不良反应监测的能力，遇到情况及时上报，保证上报的质量和数量。医院药剂科应规范进药渠道，对中药注射剂进行质量检查和跟踪。生产企业、医疗部门等要详细登记不良反应发生情况，收集相关资料，为整理和分析做准备。多方共同努力形成预警反馈机制，同时加强对特殊品种的监督管理。2.5上市后再评价 上市后再评价能弥补临床前研究的不足，对保证