药物化学综述

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制、分类及其临床应用摘要：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过减少血管紧张素II和缓激肽的降解，扩张血管，减少肾流量，成为重要的抗高血压药物。ACEI按照化学结构可分为含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI，含磷酰基的ACEI。临床可用于治疗高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病肾病等疾病。关键字：血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 作用机制 分类 临床应用 自1981年第一个口服有效的血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）卡托普利经批准临床应用以来，一系列ACEI不断问世，ACEI临床应用范围不断扩大，成为治疗高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病的主要药物。ACEI具有经济、实用、有效等特点，临床意义重大。1 ACEI的作用机制1.1 ACEI能有效地阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化，减轻肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用。血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme,ACE）是一种锌蛋白酶，是RAAS的主要部分之一。RAAS是一种复杂的、调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统，其中肾素使在肝脏产生的血管紧张素原转化成血管紧张素I（一种非活性十肽），然后，ACE催化血管紧张素I生成八肽的血管紧张素II(AII)，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素III并灭活1。血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压中产生重要的作用。1.2 ACEI能减少缓激肽的降解，使肾血流量增加。缓激肽缓激肽能引起局部血管扩张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。ACE能使缓激肽降解成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶II。因此，血管紧张素转化酶不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。1.3 ACEI还有抗动脉粥样硬化作用，能使动脉斑块显著减少，抑制肌内膜增生，减少动脉表面粥样斑块的覆盖率，机制为抑制低密度脂蛋白的氧化和平滑肌细胞肥大、增生及迁移。2 ACEI的分类按照化学组成将此类药物分为三类：含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI和含磷酰基的ACEI。卡托普利2.1含疏基的ACEI：卡托普利为第一个上市的ACE竞争性抑制剂，是ACEI的代表药物。卡托普利的巯基使其易被氧化，并具有优良的抑制ACE活性，但同时还与两个副作用有关，即会引起皮肤发疹和味觉障碍。当卡托普利剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除。青霉胺也有相似的副作用，再次证实了这些副作用与巯基的存在有关。2.2 含二羧基的ACEI：此类药物的结构特征是以羧基和锌离子螯合，虽然羧基的螯合作用不及巯基，但可克服巯基所带来的副作用。依那普利拉的活性比卡托普利强十倍，研究表明依那普利拉与锌离子螯合的能力低于卡托普利，但其结构体系有助于药物和依那普利拉酶的相互作用。因此是一种长效的ACEI,但其口服生物利用度低。将依那普利拉酯化后，生成依那普利，依那普利具有良好的口服生物利用度。研究表明依那普利为依那普利拉的前药。口服无效，仅供静脉注射用。能扩张高血压患者周围血管、降低血压。福辛普利2.3 含磷酰基的ACEI：非疏基的ACEI抑制剂研究也促进了含磷ACEI抑制剂的发展。福辛普利为含磷酰结构的ACEI，以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，福辛普利在体内能经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。对肝功能不佳者，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。适用肝或肾功能不良病人适用2。3 ACEI的临床应用ACEI可用于高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病，它不仅对高肾素型高血压有效，而且对各型原发性和继发性高血压也都有较好降压作用。ACEI特别特别实用适用于患有CHF、LVD或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，这不仅降低血压，而且对患有CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。临床常用的ACEI有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利等，3.1 高血压：ACEI用药后外周血管扩张，总外周阻力降低，血压下降，在降压同时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量，不干扰交感神经反射功能，不引起体位性低血压，对高肾素及正常肾素高血压的降压效果显著，对低肾素高血压也有降压效果，长期应用可使左心室肥厚退缩，般用药15min见效，12h达高峰 3。单独用ACEI可抑制50%轻至中度的高血压病人4。ACEI拥有包括治疗心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发的循证医学证据，因此是目前唯一拥有六个强制治疗指征的一线抗高血压药物5。3.2 心肌梗死：ACEI能改善血管内皮功能，增加心肌血量，减少梗死面积，预防心室重塑，减少心力衰竭事件发生对缺血心肌有保护作用。ACEI可以减少远期病死率和再梗死率。王文等6总结了9个大型中心随机对照临床试验，客观地评估了ACEI治疗心肌梗死的疗效，总体上认为ACEI治疗心肌梗死是安全和有效的。目前认为，心肌梗死急性期如无明确的禁忌症（如持久的低血压或心源性休克等），应尽早使用ACEI，特别是高危患者（如前壁心肌梗死或心率快者），ACEI治疗更有益7。3.3 慢性心力衰竭：ACEI可以降低心力衰竭患者代称性神经-体液的不利因素影响，限制心肌、小血管的重塑，维护心肌功能。许多大规模临床研究等研究结果表明8,ACEI能显著降低心力衰竭患者的死亡率，改善左心室功能。临床研究显示，ACEI对轻，中，重度心力衰竭均有效9。因此，ACEI成为治疗和预防慢性心力衰竭的基石和首选药物。心力衰竭患者使用ACEI应从小剂量开始，逐步上调到临床试验中证实有效的目标剂量10。3.4 糖尿病肾病：长期高血压和肾小球内压增高均可损伤肾功能，是影响各肾小球疾病预后的一个重要因素，降低系统血压和肾小球内压可以有效的缓解肾脏疾病的进展。ACEI可以通过降低系统血压和肾内血压，改善肾小球滤过膜的通通透，减少蛋白尿的排出、抑制肾组织细胞的硬化过程，包括系膜细胞、内皮细胞和小管上皮细胞以及间质成纤维细胞增殖，分泌趋化因子、炎症因子和促纤维因子，从而抑制肾组织炎症反应和硬化，多病人在用药45天后蛋白尿减少，长期用药可降低蛋白尿45%11。4 不良反应该类药物不良反应轻，特别是不含巯基的第二代如依拉普利、赖诺普利、西拉普利等。主要不良反应是刺激性干咳和血管性水肿，可能与体内缓激肽增多有关。卡托普利含有巯基可引起粒细胞减少，味觉减退或丧失，过敏性皮炎，皮肤瘙痒、发热等。参考文献1 Jackson E K,Garrison J C.Renin and Angiotesin./Handman J G, Limbird L E,Molinoff P B, et al.The Pharmacological Basic of Therapeutics.9ed. New York:McGram-Hill, 1996: 733758.2 Kastis J B,Garland W T,Delaney C,et al.Pharmacal Ther, 1995, 58: 660665.3 谢虹.血管紧张素受体拮抗剂的临床应用概述.医学综述，2002，8（12）:737.4 Who needs nine ACE inhibitors？ Drug ther Bull 1995；33:1.5 周宏灏.药理学M.北京：科学出版社，2007：6.6 王文，等.血管紧张素酶抑制剂治疗心肌梗死大型随机对照试验汇总分析.中华心血管杂志，1996；24:234.7 刘高利,孙正英,王安彪. ACEI 防治心血管疾病研究进展. J.山东医药，2006，46（33）：70-71.8 胡大一.在循证医学原则指导下规范慢性心力衰竭的治疗J.中华全科医生