毒理学基本概念

青海大学医学院,1,2020/5/31,第二章毒理学基本概念,青海大学医学院公共卫生系王树林,青海大学医学院,2,2020/5/31,第二章毒理学基本概念,第一节：毒物和毒效应第二节：剂量和剂量反应关系第三节：结构活性关系第四节：时间反应关系第五节：选择毒性、靶器官和高危人群第六节：生物标志第七节：毒理学研究方法第八节：毒性参数和安全限制,青海大学医学院,3,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,一、外源化学物和毒性二、损害作用和非损害作用三、毒效应普四、毒作用分类,青海大学医学院,4,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,一、外源化学物和毒性1、外源化学物(xenobiotics)、内源化学物毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用。2、毒性(toxicity)：是指化学物引起机体有害作用的固有的能力。,青海大学医学院,5,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,一、外源化学物和毒性3、中毒（poisoning）：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。4、毒物（poison）：在一定条件下，在较小剂量下可导致生物体损伤的物质。毒物是一个法规管理名词。外源化学物并非都是毒物。,青海大学医学院,6,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,青海大学医学院,7,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,二、损害作用于非损害作用损害作用（adverseeffect）:是指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。非损害作用（non-adverseeffect）：机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。,青海大学医学院,8,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,三、毒效应谱毒效应即损害作用、有害作用（与毒性区别）,死亡,临床中毒,亚临床改变,生理、生化改变,负荷增加,毒效应,青海大学医学院,9,2020/5/31,第一节：毒物和毒效应,四、毒作用分类1、速发或迟发性作用2、局部与全身作用3、可逆与不可逆作用4、超敏反应5、特异质反应,青海大学医学院,10,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,剂量和暴露特征效应与反应（量反应与质反应）剂量-效应关系与剂量反应关系（剂量量反应关系和剂量质反应关系）剂量效应关系曲线和剂量反应关系曲线,青海大学医学院,11,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,一、剂量（毒作用的决定性因素）1、接触（暴露）剂量(exposuredose)又称外剂量(externaldose)、给予剂量。（接触相剂量）2、内剂量(internaldose)又称吸收剂量(absorbeddose)。（动态相剂量）3、靶剂量(targetdose)又称到达剂量(delivereddose)或生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)。（效应相剂量）,青海大学医学院,12,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,接触（暴露）特征（毒作用的影响因素）接触途径（静脉注射吸入腹膜内注射肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤给药。）接触期限接触频率（接触速率和时间）接触媒介（溶剂和助剂）,青海大学医学院,13,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,接触期限急性毒性试验24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒,青海大学医学院,14,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,接触频率与外源化学物进入机体的剂量和其消除有密切关系间隔（进入速率与时间）半减期（消除速率与时间）蓄积（物质蓄积和功能蓄积）,青海大学医学院,15,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,接触频率,青海大学医学院,16,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,二、效应与反应效应（effect）：是量反应（gradualresponse）个体、计量反应（response）：是质反应（quantalresponse）群体、计数,青海大学医学院,17,2020/5/31,三、剂量效应关系和剂量反应关系1、剂量-效应关系（dose-effectrelationship)即剂量量反应关系（gradeddose-responserelationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。2、剂量-反应关系（dose-responserelationship)即剂量质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。,第二节：剂量和剂量反应关系,青海大学医学院,18,2020/5/31,四、剂量效应关系曲线和剂量反应关系曲线剂量效应关系曲线：游离器官或组织活细胞和整体动物随剂量出现的量反应，一般呈上升或下降的双曲线形、直线或S形曲线。计量或计数,第二节：剂量和剂量反应关系,青海大学医学院,19,2020/5/31,四、剂量效应关系曲线和剂量反应关系曲线剂量反应关系曲线：群体随剂量出现的质反应，一般呈S形曲线。剂量反应关系曲线反应了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。计数,第二节：剂量和剂量反应关系,青海大学医学院,20,2020/5/31,S形曲线对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差异呈正态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称S形曲线。毒理学中少见。非对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差异呈偏态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称S形曲线。毒理学中常见。,第二节：剂量和剂量反应关系,青海大学医学院,21,2020/5/31,青海大学医学院,22,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,问题：为什么对称S形曲线少见，而非对称S形曲线常见？,青海大学医学院,23,2020/5/31,第二节：剂量和剂量反应关系,五、毒物兴奋效应反U形曲线J形曲线,青海大学医学院,24,2020/5/31,第三节：结构活性关系,在第五章第一节讲（P112）,青海大学医学院,25,2020/5/31,第四节：时间反应关系,潜伏期效应持续时间延迟效应暴露时间与浓度,青海大学医学院,26,2020/5/31,第五节选择毒性、靶器官和高危人群,一、选择性毒性（selectivetoxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。二、靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。（和贮存库区别）,青海大学医学院,27,2020/5/31,三、高危人群（highriskgroup）：易受环境因素损害的那部分易感人群。个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成:环境有害因子；（毒物）发生暴露特定的时间；（作用条件）个体对环境有害因子的易感性。（机体）,第五节选择毒性、靶器官和高危人群,青海大学医学院,28,2020/5/31,图2-11高危人群和一般人群对环境有害因素的剂量反应关系,第五节选择毒性、靶器官和高危人群,青海大学医学院,29,2020/5/31,第六节生物标志,生物学标志(biomarker)：指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物及其代谢产物、以及引起的生物学效应的测定指标。,青海大学医学院,30,2020/5/31,第六节生物标志,1、接触（暴露）生物标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。2、效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。3、易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。,青海大学医学院,31,2020/5/31,第六节生物标志,应用通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,青海大学医学院,32,2020/5/31,毒理学研究方法,体外实验(invitro),流行病学研究(EpidemiologicalStudy),体内实验(invivo),整体动物实验,离体器官组织：心、肝、肺、肾、脑细胞原代细胞、细胞株、细胞系细胞器：线粒体、微粒体等,特殊毒性：致突变致畸致癌,临床毒理学研究：中毒事故的处理或治疗,描述流行病学研究：提出病因假说分析流行病学研究：验证病因假说，明确因果关系,基础毒性：急性亚急性亚慢性慢性刺激性,志愿者研究：低浓度、短时间、可逆性,第七节毒理学方法,人体观察,青海大学医学院,33,2020/5/31,青海大学医学院,34,2020/5/31,第八节毒性参数和安全限值,毒性的描述方法,比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,毒性参数,毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）,毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）,一、毒性参数和安全限值,青海大学医学院,35,2020/5/31,第八节毒性参数和安全限值,（一）致死剂量或浓度绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,青海大学医学院,36,2020/5/31,第八节毒性参数和安全限值,思考题1、在毒理学中为什么选用LD50作为判断化合物急性毒性的分级指标？2、LD50有哪些局限性？,青海大学医学院,37,2020/5/31,第八节毒性参数和安全限值,（二）观察到的有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)（三）未观察到有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)（四）观察到作用的最低水平(lowestobservedeffectlevel,LOEL)（五）未观察到作用水平(noadverseeffectlevel，NOEL),青海大学医学院,38,2020/5/31,第八节毒性参数和安全限值,（六）阈值（threshold）（七）安全限值(safetylimitvalue)安全限值分为两类1、基于健康指导，单位体重每日容许摄人量(acceptabledailyintake，ADI)参考剂量(referencedose，RfD)2、涉及暴露特征，