诊断与筛检试验

1,诊断与筛检试验,2,图51疾病自然史与筛检示意图,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,开始暴露,出现症状,疾病发生,诊断,治疗,引言,康复,3,图52疾病自然史与筛检示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后,引言,易感期,临床前期,临床期,残疾、死亡,康复,4,图53疾病自然史与筛检示意图,开始暴露,出现症状,临床前可检查期,疾病发生,诊断,治疗,筛检,引言,康复,残疾、死亡,易感期,临床前期,临床期,5,第一节概述,一、概念、目的和分类,6,（一）筛检与筛检试验,1、概念：筛检（screening）用快速简便的检验、检查或其它法，在健康人群中，发现那些外表健康，但可疑有病或有缺陷的人。用于筛检的试验称为筛检试验。,7,8,筛检与诊断示意图,筛检阴性（未患某病）,筛检阳性（病人或可疑病人）,诊断阴性（未患某病）,病人,治疗,9,人群,健康者,可疑病人病人,筛检试验,病人,可疑病人,诊断试验,10,2、筛检试验的目的,早期发现病例；筛检高危人群；研究疾病的自然史；开展流行病学监测。,11,3、筛检试验的分类,1）对象不同：整群筛检：选择性筛检：,12,3、筛检试验的分类,2）方法的多寡：单项筛检：多项筛检：,13,3、筛检试验的分类,3）目的不同：,治疗性筛检预防性筛检,14,（二）诊断与诊断试验,1、定义-医生根据就诊病人的临床症状、体征、实验室化验和影像学检查结果等资料，对疾病作出临床诊断。用于诊断的试验称为诊断试验。,15,（二）诊断与诊断试验,诊断试验：包括各种实验室检查、影像诊断、仪器检查，还包括病史询问、体格检查等。,16,2、诊断试验的目的,1）诊断疾病；2）从筛检的可疑对象中发现病人；3）用于随访，病情观察和疗效判定指标。,17,诊断试验不仅可用于疾病诊断，也可用于疾病的筛检以及治疗和随访的监测。诊断试验与筛检试验有一定区别，筛检试验是用快速简洁的试验或其它方法，从表面健康的人群中查出某病可疑患者的试验方法，其目的是将可疑有病而实际无病的人与病人区别开来，筛检试验并不等同于确诊试验，仅作为初步检查，是早期发现病人的一种方法。筛检试验的结果要经过诊断试验加以确诊，筛检试验主要用于社区人群的健康体检、普查、普治或某些特殊意义的研究。,18,筛检,诊断,19,筛检与诊断试验的主要区别,筛检试验,识别可疑病人,诊断试验,识别病人,20,筛检与诊断试验的主要区别,筛检试验,表面健康者（多为无症状者，范围广）,诊断试验,可疑病人（多为有症状者，范围窄）,21,筛检与诊断试验的主要区别,筛检试验,结果阳性者进一步行诊断措施,诊断试验,结果阳性者进一步行治疗措施,22,筛检与诊断试验的主要区别,筛检试验,要求快速、简便、安全无痛苦，能为群众所接受；高灵敏度，早期发现更多病人。,诊断试验,要求准确、科学、权威；较高特异度，尽可能排除非病人。,23,筛检与诊断试验的主要区别,筛检试验,简单、经济（价廉）的方法,诊断试验,强调结果的权威性，一般费用较高（多用实验室、医疗器械等手段）,24,表1、筛检试验与诊断试验的区别,25,二、应用原则,26,五实施筛检试验的原则,1.该地区当前的重大公共卫生问题2.确诊后有可行的治疗方法3.有可识别的早期症状和体征4.了解疾病的自然史5.快速、经济、有效6.群众易接受7.保证筛检阳性者进一步诊疗8.统一治疗标准9.考虑成本与效益10.连续性,27,后果严重，但早期治疗有效的疾病用于肯定某疾病的诊断影响面广，重大的公共卫生问题用于排除某疾病存在的可能性,下述情况分别选用诊断试验还是筛检试验？,诊断试验,筛检试验,28,疾病的自然史明确，有较长的潜伏期或领先时间尽可能多的发现病人在人群中筛查无症状，而发病率又比较低的病人,下述情况分别需用诊断试验还是筛检试验？,诊断试验,筛检试验,?,29,多形性卟啉症是一种罕见的遗传性肝代谢异常，一般情况下不表现任何症状，但如果由于偶服巴比妥类或磺胺类药物，则有造成麻痹而死亡的危险。目前已可应用一种粪便生化试验筛检出该种隐性病例。筛检试验的费用为2元/人。据估计，人群中该病的患病率为4/百万，隐性病例误服上述两药后急性发作的发生率为25，发作者的病死率为25。,假设我们要挽救这种疾病一个患者的生命，需要筛检4百万人，花费8百万元。实际上不可行。,30,（二）诊断试验的应用原则,1、灵敏度、特异度要高；2、快速、简单、价廉、容易进行；3、安全、可靠、尽量减少损伤和痛苦。,31,六筛检的伦理学问题,尊重个人意愿有益无害公正,32,不论是医疗实践还是医学研究，筛检对受试者的影响均具有不确定性，受试者都可能面临一定程度的风险。因此在实施时，必须遵守尊重个人意愿、有益无害、公正等一般伦理学原则。1、知情同意原则筛检的宗旨是给受试者带来好处，但作为计划的受试者，有权利对将要参与计划所涉及的问题“知情”。并且研究人员也有义务向受试者提供足够的信息，包括参与这项计划的利益与风险，并使他们理解提供的信息，据此做出理性选择，决定是否同意参加。,筛检的伦理学问题,33,2、有益无害原则：筛检试验必须安全可靠，无创伤性、易于被群众接受，不会给被检者带来肉体和精神上的伤害。对筛检试验阳性者，有进一步的诊断、治疗方法，不会给他们带来不必要的心理负担，对健康产生负面影响。再者，筛检获得的是受试者个人健康资料，因此个人的隐私权应受到尊重。除非得到本人允许，不得向外泄露。因为无意泄露个人健康资料即便对本人没有造成伤害，也可能对今后医疗实践和研究工作带来不利影响。3、公正原则：公正要求公平、合理地对待每一个社会成员。如果筛检的价值和安全性已确定，并将用于医疗实践，给群众带来益处时，无论受试者的年龄、职务、性别、经济地位及与医务人员的关系如何，均应受到平等的对待。当筛检的价值和安全性不确定时，作为一项研究，在没有正当伦理学理由的情况下，将研究计划转移到贫穷国家和地区或社会中的弱势人群中去做是不可接受的。,34,七、筛检实例全国糖尿病研究协作组调查研究组曾于1980年在全国有代表性的14个省市30万人口中开展糖尿病调查。调查方法如下：(一)调查对象按当时人口构成比例自人群中抽取样本。(二)筛检方法初筛40岁以下者先查尿糖，如阳性，再查餐后2小时血浆糖；40岁以上者同时查尿糖和早(午)餐后2小时血浆糖。凡餐后2小时血浆糖在140mg/dl以上者认为是疑似糖尿病者，需作复查。复查作口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetext，OGTT)。疑似糖尿病者，按试验操作细则口服葡萄糖75g，测服前及服后30、60、120和180时血糖水平。,35,此外规定了不同时间OGTT曲线的正常上限值。如疑似糖尿病者的OGTT曲线有三点超出正常上限，可确诊其患糖尿病，而有两点超出者则为糖耐量异常。由上例可看出查尿糖和餐后2小时血浆糖属于筛检试验，而口服葡萄糖耐量试验乃是诊断试验。此例说明了筛检的定义，筛检试验与诊断试验的区别以及两者的联系。,36,第二节,诊断试验与筛检试验的评价,37,筛检试验的评价,将待评筛检试验与诊断目标疾病的标准方法-“金标准”进行同步盲法比较，判定对疾病“诊断”的真实性和价值。,38,诊断试验研究与评价的设计,金标准,待评价方法,同步盲法比较,判定该方法分辨目标疾病能力,39,金标准,特定人群,病人,非病人,待评价筛查方法,评价指标,图5-4筛查方法的评价与选择程序,阳性,阴性,阳性,阴性,40,一、试验评价的基本步骤,41,（一）确定“金标准”,指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标准诊断。目的：将研究人群准确地分为有病和无病两组。,活检手术发现微生物培养尸检特殊检查和影像诊断长期随访的结果,42,（二）选择研究对象,1、选择病例：病例除要求用金标准正确诊断外，同时要求所选病例应有代表性。,43,（二）选择研究对象,2、选择对照：按金标准确诊为无目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入对照组。对照应与病例具有可比性，对照不仅包括健康人，还应包括一些确实未患该病但患有其他疾病的病例。,44,病例组应该包括各型病人，如典型和不典型的、不同病情严重程度的、不同病程阶段的、有或无并发症的病例。只有综合选择各型病例进行诊断试验的评价，其结果才能具有广泛的推论性和临床诊断的适用价值。对照组最好选择需要与研究疾病鉴别的其它疾病，即所选择的对照组与病例组具有许多相似的临床表现，而应慎用自愿者和其他健康人群。,45,（三）确定样本含量,与样本量有关的因素：,灵敏度、特异度显著性检验水平允许误差,46,（三）确定样本含量,47,48,（四）盲法同步测试,对用金标准所确定病例组与非病例组的研究对象，用被评价试验同时盲法进行测试。,49,（五）整理分析资料,50,表2评价试验整理表,51,二、评价指标,真实性可靠性收益,52,（一）真实性,真实性(validity,效度)又称准确性，它是指测定值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力。,53,灵敏度与假阴性率,灵敏度(sensitivity)(真阳性率)即实际有病而按该筛检标准被正确地判为有病的百分率假阴性率(falsenegativerate)(漏诊率、第二类错误)即实际有病，但根据该筛检标准被定为非病者的百分率,54,特异度与假阳性率,特异度(specificity)(真阴性率)实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率假阳性率(falsepositiverate)(误诊率、第一类错误)即实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率,55,灵敏度和特异度的特点,当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。,56,灵敏度和特异度的应用(1),灵敏度高的试验适用于：疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)；有几个假设诊断，为排除某病的诊断；用于筛检无症状病人而该病的发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大。,57,灵敏度和特异度的应用(2),特异度高的试验适用于：凡假阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害时；要肯定诊断时，当试验结果呈阳性时，价值更大。,58,3.正确指数,也称约登指数（Youdensindex）,是灵敏度和特异度之和减去1。正确指数（灵敏度十特异度）1l（假阳性率十假阴性率）,59,4.似然比(likelihoodratio,LR),是同时反映灵敏度和特异度的复合指标有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值,60,阳性似然比：筛检试验结果的真阳性率与假阳性率之比阴性似然比筛检试验结果的假阴性率与真阴性率之比,61,5.符合率（agreement/consistencyrate）,又称一致率，是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例,62,例:例糖尿病患者及例正常人在口服葡萄糖小时后进行血糖试验，若以血糖1mg/100ml为阳性标准，其检测结果如表，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。,表3糖尿病的筛检试验,63,糖尿病的筛检试验,灵敏度62/(62+8)100%88.57%,64,糖尿病的筛检试验,特异度348/（162+348）100%68.24%,65,糖尿病的筛检试验,假阴性率8/（62+8）100%11.43%,66,糖尿病的筛检试验,假阳性率162（162+348）100%31.76%,67,糖尿病的筛检试验,约登指数88.57%68.24%10.57,68,（二）可靠性,可靠性(reliability)又称可重复性(repeatability)或精密度(precision)。指某一试验方法在相同条件下重复测量同一受试者时，所获结果的一致性。,69,1、影响可靠性的因素,受试对象自身生物学差异观察者差异试验方法的差异,70,2、评价可靠性指标,变异系数观察一致率PKappa值,71,2、评价可靠性指标,（1）变异系数：（定量测定资料）,变异系数=（标准差/算术均数）100%,72,2、评价可靠性指标,（2）符合率：同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人数之和/所有进行诊断试验人数。,74,2、评价可靠性指标,（3）Kappa值：判断临床意见一致性的分析。（不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性。）,75,2、评价可靠性指标,Kappa值在-1到+1之间。Kappa值=-1，为两医生的判断完全不一致；Kappa值=0，表示观察一致率完全由机遇所致；Kappa值=1，表明两医生的判断完全一致。,76,表4Kappa值判断标准,77,表52名眼科医生对100张眼底图象的诊断结果,B医生A医生合计轻或无视中或重度网膜病视网膜病轻或无视46（a）10（b）56网膜病中或重度12（c）32（d）44视网膜病合计5842100,78,0.78-0.51Kappa=0.5510.51,79,（三）评价试验的收益,收益是指经诊断试验可使原来未发现的病人得到正确诊断和早期治疗，以及其创造的经济价值如何。,80,（三）评价试验的收益,评价指标：预测值：又称诊断价值预告值，它表示试验结果的实际临床意义。似然比：是同时反映灵敏度和特异度的复合指标。,81,（三）评价试验的收益,评价指标：成本效益分析：指对一项诊断试验要综合考虑其花费同可能带来得经济和社会效益之间的关系。,82,阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)：是指筛检试验阳性者患目标疾病的可能性。,83,阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)：是指筛检试验阴性者不患目标疾病的可能性。,84,预测值的特点,灵敏度越高的试验，阴性预测值越高；特异度越高的试验，阳性预测值越高；患病率的高低对预测值的影响更大。,85,灵敏度越高，阴性预测值越高特异度越高，阳性预测值越高与受检人群目标疾病患病率（P）密切相关,86,摘自(流行病学进展第4卷，施侣元，1986),表6灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病筛检结果,87,表7：195例运动后心电图与冠状动脉造影的比较运动后心冠状动脉造影显示75%狭窄电图异常55(a)7(b)6249(c)84(d)133合计10491195,合计,88,1灵敏度55104100%52.88%2假阴性率49104100%47.12%3特异度8491100%92.30%4假阳性率791100%7.70%5约登指数（0.5288+0.923）10.45186阳性预测值5562100%89%7阴性预测值84133100%63%8患病率104195100%53%结论：“阳性结果预测男性显著的冠状动脉狭窄时是有用的，但阴性结果并不能用来排除显著的冠状动脉狭窄。”,89,表8：在患病率低的病人组中运动后心电图与冠状动脉造影的比较运动后心冠状动脉造影显示75%狭窄电图异常55(a)42(b)9749(c)478(d)527合计104520624,合计,90,1灵敏度55104100%52.88%2假阴性率49104100%47.12%3特异度8491100%92.30%4假阳性率791100%7.70%5约登指数（0.5288+0.923）10.45186阳性预测值5597100%57%7阴性预测值478527100%91%8患病率104624100%17%当患病率降至17%时，同一试验阳性预测值下降至57%，阴性预测值上升至91%。此时病人运动试验为阳性结果很难预测其有显著的冠状动脉狭窄，但阴性结果则很可能排除显著的冠状动脉狭窄。,91,2、似然比,是同时反映灵敏度和特异度的复合指标。指有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值。,92,（1）阳性似然比：筛检试验结果的真阳性率与假阳性率之比。,93,（2）阴性似然比：筛检试验结果的假阴性率与真阴性率之比。,94,似然比的特点和应用,比预测值更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率。,95,根据似然比判断试验阳性或阴性时患病概率的计算：,验前概率：检查前病人患某种疾病的可能性。验前比：检查前病人患某种疾病的机率。验后比：检查后病人患某种疾病的机率。验后概率：检查后病人患某种疾病的可能性。将验前概率转换为验前比验前比=验前概率/(1验前概率)通过诊断试验的似然比计算验后比验后比=验前比似然比(LR)将验后比转换为验后概率：验后概率=验后比/(验后比+1),96,例：某18岁女性因面色苍白、乏力，被怀疑为严重贫血至某医院就诊，根据病史及外周血涂片检查，在该院该年龄段女性患缺铁性贫血的可能性为40%。在实验室进一步做血清铁蛋白检查，结果为12mmol/L，该院血液学实验室以骨髓铁染色作金标准，用血清铁蛋白试验法诊断缺铁性贫血的阈值为65mmol/L，65mmol/L为缺铁性贫血，该方法灵敏度为90%，特异度为85%。问该女患缺铁性贫血的概率是多少？解：验前概率=0.40验前比=0.40/（1-0.40）=0.67阳性似然比=Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6验后比=0.676=4.02验后概率=4.02/（1+4.02）=0.80该病员患缺铁性贫血的概率为80%。,97,98,当了解许多症状、体征在某些疾病的似然比后，可以利用其进行多重试验检验。在进行诊断时，把前一次检验的验后概率作为下一次检验的验前概率，继续运用，直到可下结论为止。,99,一位45岁妇女主诉突发左侧胸痛月余，来门诊就医。该患者是否患冠心病？胸痛原因很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾病；冠心病；情绪影响；其他原因。仅只按其主诉，她患冠心病的可能（验前概率）仅为0.01。验前比=验前概率/（1-验前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。1）进一步询问其疼痛特点，有放射至左臂内侧的特点。其阳性似然比为100，其验后比=0.01100=1。此时诊断冠心病的概率（验后概率）=验后比/（1验后比）=1/（11）=0.502）再做心电图检查，ST段下降2.2mm，其阳性似然比为11，验前比=0.5/（1-0.5）=1。验后比=111=11。（0.5为前一项放射痛的验后概率）验后概率=11/（111）=11/12=0.91673）再检验其血清肌酸磷酸酶（CPK）80单位，此时阳性似然比为7.75。其验前比=0.9167/（1-0.9167）=11.0048；验后比=11.00487.75=85.25。验后概率=85.25/（185.25）=0.988经过询问症状，心电图检查及血清CPK检查，该病人患冠心病的可能性为98.8，因此可以明确诊断该病人患冠心病。,100,三、确定试验判断标准,判断标准即截断值（临界点），即确定试验阳性与阴性的界值。与测得的观察值的分布有关。,101,正常人和病人某项诊断指标的理想分布图,测定值,频率%,正常人,病人,界值,102,103,选择临界点的建议：如疾病的预后差，漏掉病人可能带来严重后果，且目前又有可靠的治疗方法，则临界点向左移，以提高灵敏度，尽可能多的发现可疑病人，但会使假阳性增多。如疾病的预后不严重，且现有诊疗方法不理想，临界点可右移，以降低灵敏度，提高特异度，尽可能将非患者鉴别出来，但增加假阴性。如果假阳性者作进一步诊断的费用太贵，为了节约经费，可将临界点向右移。如果灵敏度和特异度同等重要，可将临界点定在非病人的分布曲线与病人的分布曲线的交界处。,104,表9糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布,105,确定与判断标准的方法,生物统计学方法临床判断法以疾病预后严重性规定的数值ROC曲线法,106,受试者工作特性曲线(ROC),(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)在常规情况下，即灵敏度、特异度均很重要的情况下，最常用的还是受试者工作特征曲线法。,107,108,糖尿病血糖试验的ROC曲线,109,ROC曲线常用来决定最佳临界点，通常最接近左上角那一点，可定为最佳临界点,110,ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择。,111,第三节,提高试验效率的方法,112,提高试验效率的方法,优化试验方法联合试验选择患病率高的人群,113,提高诊断试验的效率有两个途径:1、提高诊断试验的灵敏度与特异度2、合理使用诊断试验提高诊断试验的灵敏度与特异度主要靠新的诊断方法的发明与应用、诊断技术的改进、专业人员诊断水平的提高等。这对于临床医生来讲是无能为力的。因此重点是合理使用诊断试验，选择合适的诊断指标和诊断标准等。,114,一、优化试验方法,以发现病人为目的人群筛检：选择灵敏度高、简便易行、费用低的试验；以诊断病人为目的：灵敏度高的前提下，更要注重特异度高的试验。,115,(一)依据就诊者选择诊断试验尽管一种疾病可采用多种诊断试验，但是每一种诊断试验对不同疾病诊断的准确度是不同的，因此临床医生在对具体患者做诊断检查时要注意以下几方面：,116,1、根据症状体征所表现出可能的疾病，选择诊断该病最准确的方法，即在了解病史及作体格检查后再考虑使用何种检查手段。决不能对就诊者一律作某些检查后考虑患什么病，也不能对所有患者将医院具有的各种诊断手段通通查一遍。2、同样情况下选择简便易行、费用低、出结果快的诊断试验，不要一味求先进。3、对疾病的诊断过程要有一个明确思路，首先选什么诊断试验，在其结果阳性时再用什么诊断试验，阴性结果时、鉴别诊断时、待确诊的病确诊时该用什么诊断试验。,117,(二)根据临床目的选择诊断试验临床目的可分为三个方面:1、发现疾病其目的是在无明显临床表现的人群中发现疾病或疾病早期。见于两种情况:一种是疾病筛查(screening);另一种是对某些到医院就诊者，希望受检者只要有病，就能够被检出，因而要求这种试验具有较高的灵敏度。2、排除疾病排除疾病是一种鉴别诊断。目的在于有效排除一种或几种可疑的疾病，所以