细胞生物学--糖尿病PBLppt课件

医学细胞生物学PBL-糖尿病，组长：陈柏岑组成员：李竞坤，李梓杏，李青林，曾小文，曾明洁，病例： 1，患者名：吴祖春，男，67岁。 因“多饮、多食多尿伴消瘦二十年”入院。 2、病历要点：患者20年前无明显诱因出现多饮、多尿，伴消瘦，每日饮水量明显增多，饮食量增多，夜尿频度多，平均十次/每晚左右，无尿路刺激症状，体重从90公斤下降到70公斤，现约50公斤，血糖值高，诊断糖尿病， 曾接受抗褐丸治疗，未监测血糖值，控制情况不明，3 d前在我院停留的昨天空腹血糖11.51mmol/l，总蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l，Crea259umol/l，CHO7.88mmol/l 建议测定随机血糖30mmol/l以上，降低胰岛素血糖值，患者夜间睡眠差，情绪高涨，大声喊叫，家属入院监测血糖值，调剂。 患者无胸闷、心悸、头晕、头痛、乏力、乏力感，胃钠素未减退。 3、既往史：患者平时体质一般，高血压史20馀年，有不规则服药治疗，结肠癌手术史3年，4月前遗留脑梗死及股骨颈骨折史，留有口腔模糊及左下肢畸形，否定药物过敏史，无急慢性传染病史。 4体格检查： T37，P80次/min，BP175/80mmHg，神清，精神饱满，瘦脸，体格检查合作，回答问题，浅淋巴结无肿胀，巩膜无黄染，瞳孔大，存在光反射，心率78次/min，双肺呼吸音尚未清楚，未闻及啰音，腹压痛四肢肌力5级，四肢肌张力正常。 双下肢无水肿，无病理症状。 5辅助检查：尿常规：微混浊，葡萄糖4，蛋白3。 空腹血糖11.51mmol/l，总蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l，Crea259umol/l，CHO7.88mmol/l，随机血糖30mmol/l以上2，诊断： 2型糖尿病。糖尿病(diabetesmellitus，DM )是糖尿病以血浆葡萄糖(简称血糖)水平上升为特征的代谢性疾病群。 引起血糖上升的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用缺陷。 血糖值明显上升，多尿、多饮、体重减少，时尚伴有多食和视力模糊。 糖尿病危及生命的急性并发症是酮症酸中毒和非酮症酸中毒性高渗综合征。 糖尿病患者长期血糖上升对器官组织造成损害，引起器官功能障碍而功能衰竭。 在这些慢性并发症中，视网膜病变可能失去视力肾病变引起肾功能衰竭的周围神经病变引起下肢溃疡、坏疽、截肢和关节病变危险的自主神经病变引起胃肠、泌尿生殖系统及心血管等症状和功能障碍的周围血管和心脑血管并发症明显增加，并发高血压、脂代谢异常如果不积极防治，糖尿病患者的生活质量就会下降，寿命缩短，病死率增高。 的双曲馀弦值。 关于2型糖尿病的知识点，2型糖尿病以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌不足，胰岛素分泌不足为主，伴有胰岛素抵抗(WHO1999标准)。 2型糖尿病又称成人发病型糖尿病，多在3540岁后发病，占糖尿病患者的90%以上。 2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，即使某些患者体内产生过多的胰岛素，也会严重损害胰岛素的作用效果，因此患者体内的胰岛素可能处于相对不足的状态。 某种口服药可以刺激体内胰岛素的分泌。 但后期仍有部分患者像1型糖尿病一样需要胰岛素治疗。 也就是说，2型糖尿病治疗的短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症的发生和发展。其基础治疗方案主要由运动和饮食组成，药物治疗和血糖监测也很重要，【个案讨论问题】:1 .请分析诊断依据2 .糖尿病以高血糖为基本症状，生物血糖调节的生理机制， 请分析器官的解剖学结构3 .请分析机体调节血糖的细胞因子的分子结构、细胞内合成、分泌过程4 .请分析机体刺激血糖调节细胞因子分泌的细胞学机制5 .请分析血糖调节细胞因子的细胞学作用机制(信号转导过程)6.请分析糖尿病的发病机制7 、1 .诊断依据分析患者数据正常值空腹血糖11.51mmol/l3.06.0mmol/l总蛋白54.2mmol/l6080mg/dl白蛋白30.3 mmol/l3 55 mg/dlb LUN 15 mmol/l9 20 mg/dl crea0. 259 mmol/l0. 0 dlcho7.88mmol/ l3.365.78mmol/l随机血糖30mmol/l以上=11.1mmol/l，2 .血糖调节的生理机制、血糖平衡的调节主要成为反馈调节和激素拮抗作用。 人体内血糖值上升，刺激胰岛b细胞，促进胰岛素分泌，同时作用于胰岛a细胞，减少葡聚糖分泌。 胰岛素与血液一起输送至肝脏、肌肉等器官和组织，促进细胞摄取和利用葡萄糖，促进肝细胞和肌肉细胞合成葡萄糖并储藏，降低血糖值。 血糖降低到一定程度，胰岛素的分泌受到抑制，葡萄糖的分泌增加，糖原的分解被促进，形成很多葡萄糖，血糖值上升。 胰岛素和葡聚糖可以调节血糖值，血糖值的变化反而影响胰岛素和葡聚糖的分泌，这是反馈调节。 胰岛素可以降低血糖值，葡萄糖可以提高血糖值，不同的激素发挥着与某种生理效应相反的作用，这就是拮抗作用。 器官的解剖学结构，3 .胰岛素的分子结构，胰岛素是胰岛细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、葡萄糖等刺激而分泌的蛋白质激素。 一种含有16种51个氨基酸的小分子蛋白，分子量为5700，有a和b两个多肽链，a和b链之间有两个二硫键连接。 a链有21个氨基酸残基，内部有二硫键，连接第6个和第11个氨基酸残基的b链有30个氨基酸残基。 最初胰岛素是从动物胰腺中提取的。 不同种属动物(人、猪、牛等)的胰岛素成分虽然不同，但功能大致相同，只是胰岛素结构的不同，生理效应和药代动力学有些不同。 胰岛素可调节糖代谢，控制血糖平衡，用于糖尿病的治疗。 其分子量为5808道尔顿。 胰岛素的合成、分泌过程、胰岛素的生物合成和分泌胰岛素基因位于11P15.5，含有3个外显子和2个内含子。 生物合成转录到446bp的mRNA，编码前胰岛素原的肽链。 然后，以该mRNA为模板，翻译合成肽链整体。 首先，合成了含有疏水性氨基酸残基的信号肽。 新合成的信号肽和mRNA-核糖体复合体与内质网内游离的信号肽识别粒子(signalingrecognitionparticle )结合。 此外，粗糙表面视网膜上的信号肽识别蛋白的受体也称为锚定蛋白(dockingprotein )，能够使核糖体附着在膜上，使信号肽与膜上的信号序列受体(signsequencereceptor )相互作用信号肽识别蛋白具有GTP水解酶活性。 信号肽与质膜上的信号序列受体结合后，水解分离为核糖体复合体。 信号肽在诱导肽链通过粗糙面内质后或数秒后被信号肽酶切除，肽链延长至出现信号，完成胰岛素原的合成。 胰岛素原肽链的合成结束后，分子被折叠，形成特定的配置，在蛋白巯基还原酶的催化下形成二硫键，转移到高尔基器进一步加工。 成熟的颗粒向细胞膜附近的微管移动，并排附着在微管旁边。细胞受到刺激后，微管收缩，粒子移动到细胞表面，粒子膜和细胞膜融合，膜在融合点破裂。 细胞膜内的胰岛素结晶被释放到细胞间隙，其馀的粒子膜被插入细胞质膜，其蛋白质成为质膜的一部分。 在此过程中，细胞浆中的Ca2增加了微管的活动，加速了颗粒的移动，促进了胰岛素的分泌。信号肽假说：信号肽与SRP结合肽链延长终止SRP与受体结合SRP脱离信号肽链在内质网上继续合成，同时通过转位子进入内质网腔信号肽切除肽链延长终止翻译系统解散。 信号识别颗粒(signalrecognitionpartical，SRP )、生物刺激血糖调节细胞因子分泌的细胞学机制，1、血糖浓度上升血管壁等化学感受器兴奋传导神经下丘脑调节血糖平衡的某区域传导神经胰岛b细胞分泌胰岛素肝脏，骨肌2、血糖浓度为以下的血管壁等化学感受器兴奋传递神经调节下丘脑血糖平衡的某个区域传递神经胰岛a细胞分泌葡聚糖，肾上腺髓质为肾上腺素肝脏等体细胞血糖浓度上升， 5 .血糖调节细胞因子的细胞学作用机制胰岛素信号转导通路胰岛素(包括IGFI、IGFci )信号诱发的信号转导通路主要有二：1、Ras.MAP激酶通路2、PI3单激酶通路， 胰岛素信号转导途径2.1胰岛素和igf与胰岛素受体结合后，引起受体本身的磷酸化，激活其酪氨酸酶，后者立即使细胞质内IRS和Shc的酪氨酸磷酸化，形成的磷酸酪氨酸残基是含有SH2的gr2结合。 gr2包括一个SH2和两个SH3域，后者可以结合Sos来激活，一个激活的Sos可以结合质膜上的Ras。 Sos具有鸟氨酸交换蛋白(GEF )的作用，可以使Ras键的GDP脱落，结合GTP，使其活化。 Ras的下游信息传递是一系列蛋白激酶的级联传递和放大过程。 激活的Ras-GTP与一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶RAF 1的n末端结合激活，激活的RAF 1的c末端与另一个酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶MEK(MAP和ERKkinase )结合激活。 酪氨酸酶受体(TPKreceptor )，结构：由一条多肽链组成的跨膜糖蛋白n端位于质膜外，是配体的结合部位，跨膜区域接近跨膜区域的酪氨酸酶结构区域c端位于细胞质内，使基质磷酸化，与细胞的增殖、分化、癌化有关。 配体受体结合，受体蛋白的序列发生变化，配体：胰岛素(insulin )上皮生长因子(EGF )血小板生长因子(PDGF )神经生长因子(NGF )与成纤维细胞生长因子(FGF )血管内皮生长因子(VEGF )、酪氨酸酶途径1、 特点：信号分子(配体)胰岛素、多种生长因子及原癌基因(kit，fins )通过TPK-Ras-MAPK途径发挥作用。 图2-5-68酪氨酸酶途径，TPK:酪氨酸酶Ras:原癌基因MAPK:有丝分裂原激活蛋白激酶CRB2 :联系蛋白，2，信号转导机制，信息受体复合体，CRB2与SOS结合，在细胞膜上募集SOS， 激活SOS激活膜结合蛋白Ras、Raf蛋白，激活MAPKK，激活MAPK，激活转录因子，调节基因转录，调节核内、细胞质，磷酸化细胞质基质蛋白，调节代谢，调节胞外、信息物质TPK活性受体，TPK在细胞生长、分化中起着重要作用胰岛素信号转导通路、2.2RasMAPK信号转导通路Ras是固定在分子量21kDa细胞膜上的磷酸鸟苷(GTP )结合蛋白，在细胞生长信号的转导中起着重要作用。 Ras与GTP结合后进入激活状态，参与信号转导，与鸟苷(GDP )结合后进入激活状态，信号转导被中止。以上数据可归纳为长春中医药大学学报第24卷第3期2008年6月，6 .糖尿病发病机制、糖尿病发病机制可归纳为不同病因的胰岛细胞分泌缺陷及(或)周围组织胰岛素作用不足。 胰岛素分泌缺陷是胰岛细胞组织内兴奋的胰岛素分泌和合成信号转导过程中的功能缺陷，也是由于自身免疫、感染、化学毒物等因素破坏胰岛细胞，数量减少。 胰岛素作用的不足是由周围组织复杂的胰岛素作用信号转导途径的任何缺陷引起的。 胰岛素分泌和作用不足，导致糖、脂肪、蛋白质等物质代谢紊乱。 胰岛素依赖性周围组织(肌肉、肝脏及脂肪组织)的糖利用障碍及肝糖原异生增加导致血糖上升、脂肪组织的脂肪酸氧化分解增加、肝酮体形成增加及合成甘油三酯增加，肌肉蛋白质的分解速度超过合成速度达到负氮平衡。 这些代谢障碍是糖尿病及其并发症、发病病理生理的基础。 糖尿病和细胞信号转导、胰岛素受体属于TPK (酪氨酸酶)家族，糖尿病信号转导障碍主要指胰岛素受体异常。 主要有(1)遗传性胰岛素受体异常、(2)自身免疫性胰岛素受体异常(血液中存在抗胰岛素受体抗体)、(3)继发性胰岛素受体异常、受体数量减少受体与配体亲和力降低受体的TPK活性降低、糖尿病、胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症3种。 胰岛素受体的继发性降低，最终使细胞逐渐衰弱，使血浆胰岛素水平降低，7.2型糖尿病的遗传因素、T2DM也是复杂的遗传因素与环境因素共同作用的结果，目前对T2DM的病因尚缺乏认识，T2DM可能有所不同。 1、遗传因素和环境因素T2DM是多个基因和环境因素综合引起的复杂疾病，其遗传特征为与发病相关的基因多，影响与糖代谢相关过程的中间部分，不直接影响血糖值各基因参与发病的程度不同，多为次要基因， 可能有个别主要基因各基因对个体只有一定程度的敏感性，致病性不足，不一定需要致病性多基因异常的总效应形成遗传敏感性。糖尿病(Diabetes )包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病等特殊类型的糖尿病。 糖尿病患者中，2型糖尿病所占比例约为95%。 1型糖尿病1型糖尿病是免疫介导的胰岛b细胞选择性破坏所致。 淋巴因子和自由基也导致CIM4T淋巴细胞向障碍部位活化，同时巨噬细胞也向CD4淋巴细胞提供病毒抗原或障碍b细胞的自身抗原，活化的CD4细胞进一步活化b淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗b细胞的自身抗体，促进b细胞的破坏。 在1型糖尿病发病前及其过程中，可在体内检测胰岛细胞抗体(ICA )、胰岛素抗体(IAA )、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素肿瘤相关蛋白抗体等对b细胞的自身抗体。 2型糖尿病的大量研究表明，高血糖和高游离脂肪酸(FFA )的刺激会产生大量自由基，氧化应激起作用。 氧化应激信