第十三章 抗癫痫药及抗惊厥药.ppt

第十三章抗癫痫药及抗惊厥药,概念,癫痫慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调原因脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调表现突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故,癫痫发生机制,癫痫分类,部分性发作单纯部分性发作复合部分性发作部分性发作继发为全面性强者阵挛性发作全身性发作失神性发作（小发作）强直阵挛性发作（大发作）癫痫持续状态肌阵挛性发作,自发癫痫大鼠(spontaneouslyepilepticrat，SER）模型，用于抗癫痫药作用的研究。,目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。,抗癫痫药的作用机制：从电生理观点看，有两种方式：抑制病灶神经元过度放电作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。,药物的作用方式,1.作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去极化2.加快GABA能神经元递质的转运3.抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运,苯妥英钠PhenytoinSodium,是治疗大发作的首选药；对小发作无效起效慢（连用610天才达有效血浓度）常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再改用本药,【药理作用及临床应用】,1抗癫痫：,2.治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等疼痛综合症,3抗心律失常主要通过阻滞Na+通道所引起,作用机制,膜稳定作用产生的机制:阻断Na+通道阻断Ca2+通道（L-型、N-型）抑制钙调素激酶活性，减少Ca2+依赖的递质释放和突触后去极化大剂量抑制K+内流，延长动作电位时程和不应期间接增强GABA作用,实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩散。与阻断PTP（强直后增强）有关。,体内过程,吸收：肌注：碱性（pH10.4），刺激性大，不宜。口服：吸收慢而不规则，需610日才达到有效血浆浓度（1020g/ml）。分布：血浆蛋白结合率高：85%90%消除：经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。,注意：个体差异大给药剂量“个体化”当血药浓度控制为10g/ml时可治疗癫痫发作，超过20g/ml则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。,不良反应,1.局部刺激：PO：胃肠症状iv：静脉炎,血药浓度20g/ml时发生小脑前庭神经功能失调眼球震颤、眩晕、共济失调40g/ml，精神错乱50g/ml，严重昏睡、昏迷,牙龈增生：多见于儿童少年，发生率20%。与刺激牙龈结缔组织增生有关，停药36月自行消退,2.神经系统反应：,3.造血系统,久用抑制叶酸吸收与代谢，抑制二氢叶酸还原酶致巨幼红细胞贫血防治：甲酰四氢叶酸,4.过敏反应,皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障等,5.其他：性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,药物相互作用,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物（如皮质类固醇）代谢，使其疗效下降苯妥英钠本身被肝药酶代谢，与药酶抑制剂或诱导剂合用时都会影响其疗效,氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度,苯巴比妥（phenobarbital）,机制：增强脑内GABA的功能，减弱谷氨酸兴奋性递质释放。,【药理作用】,既能抑制病灶异常高频,又能限制病灶放电扩散,【临床应用】,常用于癫痫大发作及癫痫持续状态，也可以用于局限性和精神运动性发作，但对小发作疗效差。因中枢抑制作用明显，一般不作首选。,卡马西平（酰胺咪嗪）Carbamazepine,抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散（机制与苯妥因钠相似）广谱抗癫痫药对复杂部分性发作有良好疗效，至少23病例的发作可得到控制和改善，为首选。对大发作和单纯部分性发作也为首选药之一。,1抗癫痫作用：,2治疗三叉神经痛与舌咽神经痛,优于苯妥英钠,3抗抑郁、狂躁作用,乙琥胺(ethosuximide),是治疗癫痫小发作（失神性发作）的常用药物。机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道。不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,丙戊酸钠(sodiunvalproate),广谱抗癫痫药物。（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散）评价：对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,【作用机制】,1.能抑制Na+通道和L型Ca2+通道2.与GABA有关：抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多,提高脑内GABA含量；提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。,苯二氮卓类（benzodiazepine，BZ）,作用机制：特异性地与苯二氮卓受体结合，增强脑内GABA功能有关。,常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮,地西泮（diazepam，安定）癫痫持续状态的首选药，静脉注射显效快，且较其他药物安全。,硝西泮（nitrazepam，硝基安定）主要用于失神性发作（小发作），特别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。,氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）抗癫痫谱广。癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好，癫痫持续状态，作用迅速而持久；阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。,抗癫痫机制：主要与增强脑内GABA抑制功能有关。,长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。,抗癫痫药总结表,正确选药,1、剂量方面：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量2、用法上：先单用，再联合；换药注意过渡3、坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度,治疗方案个体化,第2节抗惊厥药,惊厥：是各种原因（小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）引起的中枢神经过度兴奋而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,【临床应用】临床