替考拉宁-他格适

甲氧西林耐药的含义,指对所有b内酰胺类抗生素耐药对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类及其它抗生素耐药有效治疗药物是糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁（他格适）,国内院内革兰阳性菌感染发生率和MRSA的分离率,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,60%,72%,70.7%,26.3%,26.5%,37.7%,34.5%,64%,1992,1994,1998,2000,革兰阳性,MRSA,朱德妹、郭蓓宁等。中国抗生素杂志1994；19(2)：142-146汪复、朱德妹等。中华传染病杂志1996：14(3)：148-151汪复、朱德妹等。中华内科杂志1999；38(11)：729-732汪复、朱德妹等。中华医学杂志2001；81(1)：17-19,院内MRSA感染已成为严重的问题,高健、林之莓等人。上海医学1994；17(8)：472-473乔庆大、彭道荣等人。中国抗生素杂志1999；24(3)：227-228杜斌、陈德昌等人。中华医学杂志1996；76(4)：262-266俞汝佳、吕晓菊等人。中国抗生素杂志1998；23(5)：351-353陈欣、张雅莲等人。中华整形烧伤外科杂志1997；13(5)：377-379黄加权、李小丹等人。同济医科大学学报2000；29(3)：264李胜利、张婴元等人。中国抗生素杂志1997；22(6)：447-450,MRSA感染是对生命的重大威胁,由于MRSA对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用糖肽类抗生素。MRSA医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾功能障碍限制了有效抗生素的使用，不能满足MRSA感染患者的疗程和剂量,史伟峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志2000；18(2)：126-127吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志2000；10(5)：341-343李家泰；耐药球菌感染现状和合理治疗重要性,独特的分子结构,高亲脂性极佳的组织和细胞穿透性生理pH条件下溶解局部耐受性好,可以静脉或肌肉途径给药,作用机制,抑制组成细胞壁的新链亚单位延长阻碍新生链的最后交联过程,对葡萄球菌的体外活性比较,SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.,MIC(mg/L),替考拉宁万古霉素90%90%12500.5210830.528852.044284.0427916.04,菌种菌株数金葡菌(甲氧西林敏感)金葡菌(甲氧西林耐药)凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林敏感)凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林耐药)溶血葡萄球菌,对链球菌的体外活性比较,替考拉宁万古霉素90%90%1270.1250.52560.1250.51100.1250.51960.121860.251,菌种菌株数无乳链球菌肺炎链球菌(青霉素敏感)肺炎链球菌(青霉素耐药)化脓性链球菌草绿色链球菌,MIC(mg/L),SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.,对其他革兰阳性菌的体外活性比较,替考拉宁万古霉素90%90%20000.542241.041961.01760.250.5,菌种菌株数粪肠球菌屎肠球菌JK棒状杆菌产单核细胞李斯特菌,MIC(mg/L),SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.,4mg/L浓度对MRSA的杀菌活性,药代运动学的特点保证其每天用药一次,VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.TjandramagaBetal.Dataonfile,HoechstMarionRoussel.,组织和体液浓度高,静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：小时),替考拉宁(他格适)的消除,替考拉宁(他格适)主要经肾脏以原形排出放射学研究，超过80%所给予的量在16天内以原型从尿液中排出,替考拉宁的欧洲多中心试验,开放、非对照研究，入选病人1431例治疗的适应证包括：皮肤软组织感染败血症（n=263）骨关节感染下呼吸道感染尿路感染心内膜炎（n=83）有细菌培养结果的感染：金葡菌（n=816）凝固酶阴性葡萄球菌（n=220）肺炎链球菌（n=362）,给药方案替考拉宁400mg或200mg，每日1次，28%的病人联合用药总体结果有效率86%败血症有效率81%除心内膜炎外，疗效与用药剂量无明显关系,JAntimicrobChemother1988Jan;21SupplA:61-7,他格适可靠的临床成功率,欧洲治疗革兰阳性菌感染多中心试验,(14%)206,(1%)21,(6%)89,(7%)98,治愈,进步,复发,失败,不能评价,1017(72%),不良反应轻微且短暂，很少需要停止治疗,2.6,1.7,0.8,1.7,0.6,(n=3377),发生率%,过敏反应,注射部位不能耐受,发热,肝功能改变,肾功能改变,DaveyPG,WilliamsAH.JournalofAntimicrobialChemotherapy1991;27(Suppl.B):69-73,对肾功能影响的比较：替考拉宁VS万古霉素,KureishiA,JewessonPJ,RubingerM.Etal.AntimicrobAgentsChemother1991;35(11):2246-2252.,替考拉宁与万古霉素的对照试验,大多数对比试验只有为数甚少的病人参与，因而不能得出统计学上有价值的结果共11项独立的临床试验，总病例数为1276，Wood对这些研究进行了荟萃分析对这些结果的汇总分析更能得出有意义的结论治疗的适应证包括：中性粒细胞减少发热/免疫缺陷/血液肿瘤科病人感染ICU的严重革兰阳性菌感染导管相关性菌血症观察指标为临床疗效和细菌学疗效安全性比较包括对血清肌酐的测定,替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较,粒细胞减少性发热-Hickmnn导管相关性,0,研究者,Smith,1989,Kureishi,1991,Neville,1995,Charbonneau,1994,VanderAuwera,1991,VanLaethem,1998,Gerard,1987,Cony-Makhoul,1990,Hedstrom,1994,Kulmala,1990,Overall,Menichetti,1994,粒细胞减少性发热,重症监护室患者,严重革兰阳性菌感染,免疫功能低下患者,严重MRSA患者,血液(肿瘤科)葡萄球菌感染,粒细胞减少性发热,严重革兰阳性菌感染,导管相关性败血症,粒细胞减少性发热,总体疗效,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,替考拉宁,万古霉素,Ref:WoodMJ.JAntimicrobChemother1996;37:209-222.,(651),(625),n=1276,替考拉宁和万古霉素的不良事件发生率比较,WoodMJ.ThecomparativeefficacyandsafetyofteicoplaninandvancomycinJAntimicrobChemother1996;37:209-222.,更低的不良事件发生率,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,NS,NS,21.9%,13.9%,4.8%,10.7%,临床有效率,细菌学清除率,不良事件,肾毒性,替考拉宁,万古霉素,WoodMj.AntimicrobialChemotherapy1996;37:209-222,P=0.0003,P=0.0005,发生率,多数临床对照试验中万古霉素组的总体不良反应发生率高于替考拉宁组，差别有显著意义Wilson2综述16项对照试验的不良反应情况5项研究的结果是万古霉素不良反应发生率明显高于替考拉宁万古霉素组的皮疹和肾功能障碍明显高于替考拉宁组其他试验报告两者无明显差别但没有1项研究认为万古霉素的耐受性优于替考拉宁,替考拉宁和万古霉素的安全性比较,包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿与万古霉素滴注过快(1h)有关高纯度和口服万古霉素也会发生，说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系腹腔内用药也会发生红人综合征与组胺释放有关的事件,红人综合征,开始注射后的时间(h)Sahaletal,1990,AAC,34,765-769,静脉滴注万古霉素或替考拉宁后病人血清组织胺水平的变化,替考拉宁的红人综合征,替考拉宁治疗的6696例中仅发生3例(0.04%),Dataonfile,HMR,肾毒性比较的结论,临床研究表明万古霉素的肾毒性发生率比替考拉宁常见，虽然在发生的比率上存在一些争议9项临床对照试验的荟萃分析表明1：万古霉素的肾毒性发生率10.7%(58/544)，明显高于替考拉宁组的4.8%(28/585)替考拉宁标准治疗方案（6mg/kg/d）与氨基糖苷类合用，肾毒性发生率明显低于万古霉素与氨基糖苷类合用2,1WoodMJ.JAC1996;37:209-222WilsonAPR.IntJAntimicrobAgents.1998;10:143-152,对特殊病人的肾毒性,骨髓移植病人中性粒细胞减少伴发热的随机双盲试验中，万古霉素联合庆大霉素治疗组出现环孢菌素诱发的肾毒性为24%(6/25)，替考拉宁联合庆大霉素治疗组无1例发生这种肾毒性(0/25)，两者有显著差异（p=0.02）1ICU病人的随机对照临床试验中，万古霉素治疗的病人血清肌酐升高的情况比较常见，明显多于替考拉宁治疗组2,1KureishiA,etal.AAC1991;35:2246-522CharbonneauP,etal.IntensiveCareMed1994;20(Suppl4):S35-S42,P6.724.415.356.60.02060.032,替考拉宁+万古霉素+奈替米星(n=24)奈替米星(n=32)糖肽类药物平均每天剂量(mg/kg)临床治愈(%n)8083细菌清除(%n)8184肾毒性(n)6150.09血清肌酐比基线水平升高因例如肾毒性在内的不良反应而需要调整一种或两种药物的剂量110110mmol/l)2100.02发生数(n),*两组病人均使用哌拉西林3gq4h,和硫酸妥布霉素1.5-2mg/kgq8h.,血小板减少,美国临床试验大剂量用药组（12mg/kg），替考拉宁的血小板减少发生率较高，多数血小板减少发生于用药剂量为30mg/kg/d的病人按常规的6mg/kg/d或400mg/d治疗方案治疗，替考拉宁的血小板减少发生率与万古霉素相比没有差别,WilsonAPR.Comparativesafetyofteicoplaninandvancomycin.IntJAntimicrobAgents.1998;10:143-152,成年人:简单有效的给药方案可使血清谷浓度10mg/l,*对于严重的血管内感染，负荷剂量可以用到4天，例如金葡菌心内膜炎等*必要时可在下一次用药前测定血药浓度(监测替考拉宁血药浓度可使治疗更完善),治疗第1天第2天第3天第4天第5天.,T0T12T24T48T72T96,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,每次