镇静催眠抗癫痫药.ppt

第二章镇静催眠药抗癫痫药及抗精神异常药物(中枢神经系统药物)，2012年3月5日，中枢神经系统药物作用于中枢神经系统，发挥抑制或兴奋中枢神经活动的作用，用于中枢神经系统疾病的治疗。 中枢神经系统药物，镇静催眠药物，抗抑郁药物，抗癫痫药物，抗精神病药物，中枢兴奋药物，镇痛药物，第一节镇静催眠药物，作用：镇静，催眠，抗癫痫，抗不安，镇静药物：是让服用者安静或睡眠的药物。 催眠药：可以引起类似正常睡眠状态的药物。 1998年有2160万美国人患失眠，欧洲和日本现在有3070万人，中国失眠人数达到120140万人，发病率达到10%20%。 催眠镇静与剂量的关系：少量镇静，中等量催眠，大量麻醉，抗癫痫，过度死亡，个案：苯巴比妥，特征：根据剂量的不同作用，分类：镇静-催眠，巴比妥类：异戊巴比妥，其他， 醛类：氢氯代醛氨基甲酸酯类：甲氧基喹啉酮类：唑吡咯并咪唑类：氮杂胺苯二氮类：地西泮(稳定)、化学结构分为三类，重点药物学习内容，5 .作用和代谢，4 .理化性质，3 .合成，2 .发现，6 .同类7 .结构效应关系，1 .命名为结构，5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-(1h，3H， 5H )嘧啶三酮、加氢、嘧啶环、为了向环系提供结构特征而添加的2个氢中的1个(不是结构位置)、3个酮、定位编号和h、括号、结构特征定位编号之后紧接着5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2、4、6-(1H、3H、5H )吡啶结构特征：环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物的5位被乙基和异戊基联苯胺取代，在该位置氢的活性强，酮基的作用，巴比妥酸类药物的合成法，丙二酸二乙酯的合成法， 巴比妥酸类药物的理化通性1 .酸性2 .水解性3 .鉴别反应与金属离子的反应、理化性质弱酸性、Pka溶解于7.9 (异戊二醇) NaOH中的溶液、酮基有烯醇式互变异构酰胺，空气(CO2)中容易不稳定析出。 如果空气中不析出酸性强于H2CO3(pka=3.9)的药物，则会析出酸性弱于H2CO3的药物，因此酸性弱于碳酸的药物在贮藏时会防湿、密闭。 理化性质为、内酰胺、内酰胺、内酰胺、内酰胺、内酰胺、内酰胺、烯胺、酰亚胺、酮、酰胺，条件为右时，右结构的量多，羟基上的h具有酸性。 有酸性的话，就可以和碱生成盐。 巴比妥酸巴比妥酸类药物、巴比妥酸类药物的结构特征：具有5，5 -二取代基的环丙二酰胺、5，5 -二取代为弱酸性，巴比妥酸类的酸性取决于分子中取代基的数量。 无取代、1-取代、5-单取代、1，3 -双取代、1，5 -双取代均为强酸性. 5，5 -双取代是弱酸性的，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 理化性质-水解性、酰脲结构易水解(如酰胺)开环，开环速度和产物取决于PH和温度。 随着PH和温度的升高，水解速度加快。理化性质-鉴别反应(药品分析)、与金属离子反应(铜、汞、银) a .与铜盐作用产生紫色配合物、理化性质-鉴别反应(药品分析)、硝酸汞试验液作用产生的白色凝胶状沉淀、过剩的试剂与氨试验液溶解、理化性质-鉴别反应(药品分析)、c .硝酸银试验临床应用，长时催眠药治疗癫痫大发作，按作用时间分类长时间(4-12小时)苯巴比妥、中时间(2-8小时)异戊巴比妥、环己巴比妥、短时间(1-4小时)斯科巴比妥、戊巴比妥、超短时间(1小时左右)高戊巴比妥、硫代戊巴比妥巴比妥酸类药物的分类，C5上的双重置换作用的碳的总数在4-9之间，需要将脂水分配系数保持在一定的比率，镇静催眠作用良好。 2 .具有分枝或双键，作用强化代替基长的3 .用苯环取代具有强抗痉挛作用的o上的修饰： C2上-O被s取代，效果快、短。 n上的修饰：取代巴比妥酸类氮原子引入甲基，5、5不仅降低了理解度，还增加了脂溶性。巴比妥酸、【巴比妥酸类药物的结构效应关系】、结构修饰与结构效应关系，1)C5位修饰、单取代时，此类药物无镇静催眠作用。 双重置换具有镇静催眠作用的双置换基的总c数达到4个后立即发挥镇静催眠作用。巴比妥酸、巴比妥酸、巴比妥酸类药物、C5位取代总碳原子数最好为4-8，将脂水分配系数保持在一定比例，镇静催眠作用碳原子数超过8，对化合物有痉挛作用，异戊二醇酸(中时效)、C5位有芳基取代时，有抗癫痫作用。 苯巴比妥、C5取代基为烯烃、环烯烃，在体内易被氧化破坏，维持作用时间短。 环己烯巴比妥(中时效)、C5取代基难以氧化的链烷烃和芳香族烃，维持作用的时间很长。 苯巴比妥(长时效)、n上的修饰只有单取代，在n上引入甲基，效果快，作用时间短，易代谢。 另外，高山梨醇(超短时效)、高山梨醇pKa为8.4，生理pH值约为90.91%未解离，因此，向效果快的2个氮原子导入甲基时产生痉挛作用，o上的修饰在分子中的C2上的o被s取代时成为硫代山梨醇类，动作快，脂溶性大硫喷妥钠、构效关系、作用强弱和速度与药物理化性质有关1 )药物离解常数pKa； 2 )脂水分配系数lgP、酸性解离常数对药效的影响、脂水分配系数对药效的影响、巴比妥类的结构修饰、解离度影响脑内药物的量、镇静、催眠作用的强弱和作用速度，生理pH7.4下pKa越大，分子离子比越大，药物越容易吸收， 酸性解离常数对药效的影响，药物分子透过细胞膜，药物离子作用(与靶结合)，常用巴比妥酸类药物的pKa和未解离率，巴比妥酸不活跃，巴比妥酸和5-苯巴比妥酸透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极少的镇静、催眠巴比妥酸容易解离，巴比妥酸、巴比妥酸类药物三个不产生乙烯键的芳香环、脂水分配系数对药效的影响，脂水分配系数p :P=Co/Cw是化合物在脂相(o )和水相(w )之间达到平衡时的浓度比。 通常，以化合物在有机相中的浓度为分子，以水相中的浓度为分母。 因此，脂水分配系数可以简称为脂溶性与水溶性之比。 在构效关系研究中，这是一个非常重要的化学物质物理参数。 这有助于说明有机化合物在体内的分配规律。 药物、亲水性、亲油性、体液、血脑屏障、运输、作用部位、镇静催眠、药物应具有一定的脂水分配系数，保证药物能够在体液中运输，并通过血脑屏障到达作用部位。巴比妥酸类药物的效应关系、巴比妥酸类代谢过程对作用时间的影响、C5位取代基的氧化N-烃基代谢C2脱硫水解开环、药物作用时间长短与药物体内代谢速度有关。 肝脏代谢较多，巴比妥酸类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。 5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，难以被代谢氧化，成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，例如苯巴比妥为长的巴比妥药物。 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，容易排除； 因此镇静、催眠作用时间短，高山梨醇为短时镇静药。苏巴比妥、5位取代基的生物氧化(1)、5位取代基的生物氧化(2)、苯巴比妥、5位取代基的生物氧化(3)、酶促水解开环、3 )脱硫、硫喷雾、4)N-脱烃基、苯二氮类药物、2012年3月9日，苯二氮类药物最近发展了40多年镇静苯二氮类药物的发展，具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围广，毒副作用少，目前已成为替代其他药物的镇静、催眠、抗焦虑的优先药物。 根据病因学分析的统计，约80%的失眠患者是由焦虑引起的，这种药物对焦虑引起的失眠有特别的治疗价值。 苯二氮类的构效关系，常见的苯二氮类药物结构，a环为苯环，苯环被噻吩、吡啶等其他芳香族杂环取代后仍有较好的生理活性。 在C7位导入吸电子基团可以增强生理活性，b环：具有七元酰亚胺-内酰胺的环是不发生药理作用的基本结构，在1位n导入甲基可以增强活性，即使该甲基因代谢而脱离，活性仍然存在时，C3位的h原子被-OH取代，活性略微在C5-苯基上的2 位导入吸电子基团(ClFBrNO2CF3H )时活性增强，在1、2位及4、5位组入杂环时活性增强，b环1、2位的酰胺键和4、5位的酰亚胺键在酸性条件下发生水解开环反应，氮杂环、1-甲基-5-苯基即使3-二氢-2h-1，4 -苯二氮-2-酮、定位氢(指示氢)、标记杂环满足该条件，如果环中残留有饱和的碳原子或氮原子，则与该饱和的原子结合的氢原子被称为“标准氢”或“指示氢”。 编号显示为h (大写斜体)。 例如：1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃、三唑仑、水解反应几乎在4、5位进行，增强药物的生理活性，1、2位进入三唑啉环，提高药物稳定性增加药物与受体的亲和力，三唑仑是一种麻醉药物三唑仑(又名昏迷药、蒙汗药、麻醉药)是强安眠镇静药，睡眠效果是安定的50倍到100倍。 一次给药0.25mg-0.5mg，持续6小时以上。 没有任何味道，被压扁后溶解在水、饮料、食品、酒精类中。 Diazepam的代谢产物具有活性，是研制成药的西巴西泮和西巴西泮。 这两种药物催眠作用弱，副作用少，半衰期短，适用于老年人和肝肾功能差的人。奥扎西泮、马西蒙斯、水解开环反应、空气中的稳定、酸、碱中的热水解、母体命名：七元环庚烯称为卓，由于在卓环上用n取代的c称为氮杂卓(氮卓、azepine )苯环缩合，故称为苯二氮杂卓环、苯二氮杂、苯二氮杂、杂环中有杂原子时，杂原子为1号。 有多个相同的杂原子时，杂原子序号尽可能小。 有多个不同的杂原子时，按OSN的顺序编号，第二个杂原子编号最小。 这样，为每个项目选择最佳编号。2 h-1，4 -二氮杂环2 h-1，4 -苯二氮杂环是为向环系统提供结构特征而添加的两种氢中的一种，并非处于结构位置。 环上饱和元素的定位，可以显示主要功能基团。 锚点编号，h，括号，结构特征锚点编号后面跟着。 从定位编号和h置于环系统之前，合成途径，从3-苯-5-氯云、甲苯用硫酸二甲酯甲基化为氮，用铁粉在酸性条件下还原，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。 氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基氯乙酰氨基5 -氯二苯甲酮，与盐酸奥洛特作用得到地西泮。 醛、酮和伯胺发生亲核加成反应，加成物不稳定，脱水易生成酰亚胺，又称西佛碱。 西佛碱经酸水解返回原醛和胺。 利用这种反应可以保护羰基和氨基。 2.5.3构效关系：第二节抗癫痫药，癫痫是脑局部病灶神经元兴奋性过高，发生发作性放电，向周围扩散出现的脑功能性失调综合征。 癫痫的概念是脑神经细胞异常放电引起的慢性、反复性、突发性、发作性、短暂性脑功能障碍。 换句话说，癫痫发作、大发作(全身肌阵挛发作)小发作(失神发作)精神运动性发作的局部发作癫痫持续状态，癫痫病有突发性、暂时性、反复发作性三大特点。 癫痫发作、分类、环乙内酰胺类：苯乙内酰胺、巴比妥类：苯巴比妥、苯二氮类：氮西泮、氯硝西泮、二苯二氮类：卡马西平，其他环乙内酰胺结构类型、乙内酰胺类、 典型的药物苯妥英钠(多伦多钠)，5，5 -二苯基-2， 4-咪唑啉酮钠盐，理化性质，吸湿性和酸性水解鉴别反应，吸湿性和酸性(苯甲酸钠)，乙醇变为酸性，与钠有关系的苯为弱酸性，不溶于水的苯甲酸钠为碱性，溶于水的钠盐为吸湿性，空钠盐水溶液为碱性，水解性(苯妥英钠)，环状脲结构水解浑浊，必须密闭保存。 与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯酰脲乙酸，最后产生二苯氨基乙酸，释放氨。 (可鉴别)，鉴别反应(苯妥英)，(1)银盐的生成，生成二氯化汞和白色沉淀，在本产品的水溶液中加入二氯化汞试验液，生成白色沉淀，不溶于氨试验液。 巴比妥酸类药物也有汞盐反应，但得到的沉淀溶解在氨试验液中，可以区别。 3 )在吡啶硫酸铜溶液的作用下生成蓝色络合盐(用于苯妥英和巴比妥类药物的鉴别)。 体内代谢及其主要代谢产物、肝代谢、代谢物主要为惰性5-(4-羟苯基)-5-苯乙内酰脲。 它与葡萄糖醛酸结合后排出体外。 约20%是原形从尿排出，碱性尿排泄快。 临床用途是治疗癫痫大发作和部分发作的优先药物，但对小发作无效，从三环类抗癫痫药物、合成途径(卡马西平)、5h-10、11-二氢二苯甲酰胺出发，经过第5位甲酰化、第10位溴化、脱HBr和氨分解等反应后得到、消除、临床用途、广谱抗癫痫药物、相关药物，排名第10位应引入羰基，以获得奥卡平抗性，总结抗癫痫药物的结构类型、苯妥英钠的结构、命名及临床用途。 第三节抗精神病药，治疗各种精神异常疾病的药，统称抗精神异常药。抗精神异常药物，定义：抗精神病药物，抗抑郁药物，抗焦虑药物，抗抑郁药物，作用特征临床应用：分类：抗精神病药物，另外，强稳定药物，神经阻滞药物，抗精神分裂症药物不影响意识觉醒，控制兴奋，躁动，幻觉，妄想等症状激活精神，改善萎缩，冷淡等症状， 药物特征具有不同程度镇静作用的抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，镇静作用的长期应用一般不产生中毒，作用机制、精神分裂症的病因是脑内多巴胺(DA )神经系统功能亢进，脑多巴胺过剩。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。 吩噻嗪类：氯丙嗪、安然静噻吨酮类(硫蒽类):氯