肿瘤治疗合理用药进展.ppt

肿瘤治疗合理用药进展概况，50年代至20世纪末，化疗药物进展迅速，目前临床上已有60多种化疗药物的恶性肿瘤可以主要治愈或完全缓解化疗，抗癌剂上市，设计合成筛查临床前药理，毒理， III期新药上市，12年至15年，药物、药效学、基因组学、基因组学为副作用、药动学、乳腺癌的内科治疗手段、末期、化疗、内分泌、阿姆斯特朗(LanceArmstrong )、国籍：美国阿姆斯特朗1992年至职业自行车生涯1996年10月末精经过16周的化疗和1年以上的休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。 从1999年到-2002年的全法大赛获得了4连冠。 2003年度劳伦斯运动中最棒的男选手。 内容1、指导化疗的理论2、临床用药方法研究高剂量化疗交替化疗的剂量密集化疗，指导化疗的理论、细胞增殖动力学细胞杀伤假说Norton-Simon剂量密集学说耐药性学说、细胞增殖动力学、肿瘤细胞增殖动力学知识结合各种药物作用机制的认识， 为制定安全有效的化疗方案提供了理论依据，为细胞周期、一次分裂结束后到下一次分裂结束提供了必要的时间。 G1、RNA与PrS合成，DNAG2合成，RNA与PrMG0期合成： G1期延长、抗癌剂、对整个细胞增殖周期细胞具有杀菌作用的药物为细胞周期非特异性药物(CCNSA )，如烷基化剂、抗肿瘤抗生素、铂类在某一时期对细胞具有杀伤作用的药物为细胞周期特异性药物(CCSA ) 例如植酸类(NVB和VP-16 )、抗代谢类(5-FU和MTX )、细胞动力学分类法、细胞周期和临床药品、细胞周期：S期细胞对CCSA敏感的m、G1、G2期细胞对ccansa和放射治疗敏感的ccssa :连续使用(时间依赖性) CCNSA :大量应用(剂量依赖性) 首先使用CCNSA，然后使用ccssa药物如FOLFOX4、CHOP方案，其他一些细胞处于静止期(G0)，对各种药物不敏感，是目前化疗的难题之一。 细胞杀伤假设，1964年Skipper和Schabel的细胞杀伤假设对数杀伤(log-kill )理论的抗肿瘤药物量越多，杀死肿瘤细胞越多。 单一白血病干细胞无限增殖，最终可杀死实验小鼠。 临床应用、治疗开始越早，肿瘤越小，治愈的机会越多。 化疗时要反复服用大量的药物。 Norton-Simon剂量密集说，Norton在NCI工作中发现Gompertizian曲线可用于肿瘤治疗。 肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长初期肿瘤细胞增殖速度快，达到一定体积时肿瘤细胞增殖速度慢，肿瘤初期肿瘤细胞群生长指数式，即倍增时间短。 随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐变长。 gomprertYan增殖曲线gomprertYan曲线表明，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比细胞的丧失快，但细胞的增殖速度却快。 这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，适用于正常细胞及恶性细胞。 19世纪的数学家BenjaminGompertz认为，肿瘤细胞的增殖不一定比正常细胞快。 肿瘤细胞之所以对化疗敏感，是因为细胞周期调控点功能低下，无法修复化疗所致的损伤。 Norton-Simon剂量密集假说认为，化疗后肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。 化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强，但如果细胞没有完全消灭，肿瘤组织生长到原来大小的速度越快，即残留肿瘤细胞的生长速度也越快。正常的“剂量强度和剂量密度”，实体肿瘤的大多数细胞在G0期，对大量化疗敏感，即使提高化疗剂量强度也不能杀死这些细胞，这些细胞再次回到细胞循环周期， 只有通过反复进行化疗和剂量密集化疗才能杀死这些细胞，临床应用主张后期强化治疗主张剂量密集化疗(缩短化疗间歇时间)化疗成功的关键在于有效治疗方案的理想剂量水平体积小，肿瘤快速生长的适度剂量密度、耐药学说、 P=Exp-(N-1)P，无耐药机会n，肿瘤细胞数，固定基因突变率在1979年Goldie和Coldman肿瘤细胞基因突变，产生了对肿瘤药物的耐药性。 肿瘤细胞本身以一定的频率发生基因变异。 肿瘤越大，增殖次数越多，耐药性发生的机会越多，与使用的药物无关。 耐药学说与临床应用、联合化疗、多种化疗方案交替使用，否则后来使用方案会因耐药性而影响疗效(但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤中成功)、用药方法研究、高剂量化疗交替化疗量按密集化疗顺序个体化疗、 根据大量化疗、细胞伤害假说，通过增加化疗的量可以杀死很多癌细胞，但是在化疗期间肿瘤细胞也会加快，化疗结束后下一次化疗就会开始，肿瘤细胞的数量会恢复到接近化疗前的水平，因此通过增加剂量来提高疗效是不理想的阐述了、和大剂量化疗的疗效增加，目前还没有提出晚期乳腺癌大剂量化疗，大剂量化疗利用肿瘤生长和化疗后肿瘤再生长的规律， 2003年Nonton等人报告了2003年iii期临床前瞻性随机试验(C9741 )，将剂量密集疗法与传统模型疗法、序贯疗法与联合化疗治疗淋巴结阳性原发性乳腺癌患者的疗效进行比较，2005名患者随机分为4组， c979774133试验方案包括： (I ) sequential : AQ3wktq3wkcq3wk (ii ) sequential : filmgrastinaq2wkcq2wk (iii )当前： ACQ3wktq3wk (iv ) concurrent : filmgrastinacq2wktq2wk， multivariatecoxproportionalhazardsmodel : DFS (n=1973 ) multivariatecoxproportionalhazardmodel : OS (n=1973 )的结果， 剂量密集化疗与传统3周化疗相比无病生存率(RR=0.74，P=0.010 )和总生存率(RR=0.69，P=0.013 )提高0.89，p分别为0.89，0.89 )，剂量密集化疗优于传统化疗，交替化疗、耐药性学说认为， 虽然交替化疗可以降低肿瘤细胞对后项方案的耐药性，但交替化疗可以延长同一化疗方案的间歇期，使对该方案敏感的肿瘤细胞增殖，影响治疗效果。C45、交替化疗不是用量密集化疗，目前交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤成功。 由于MOPP和ABVD效率高达80%，序贯化疗也是剂量密集化疗的一种BonadonnaG于1995年结合a和CMF方案治疗阳性淋巴结超过4枚乳腺癌患者。 入组450例，腋结4期乳腺癌，Bonadonnaetal .JAMA，1995，Doxorubicin，CMF，腋淋巴结4阳性乳腺癌，Bonadonnaetal .JAMA，1995，p=.002，%， 实验结果显着高于交替化疗组(复发生率分别为48%和28%总生率分别为58%和44%，p=0.002 )，且患者对顺次治疗的耐受性良好，a和CMF方案的顺次应用效果优于交替化疗。序贯化疗是用量密集化疗，以上说明大量化疗和交替化疗疗效不理想(霍奇金淋巴瘤除外)，序贯化疗和用量密集化疗可能更适合实体肿瘤的治疗，化疗用药顺序、 三个原则之一，相互作用的原则：化疗药物的相互作用是否会增加疗效和毒性，如泰素和DDP/阿奇霉素二、刺激性原则：刺激性大者先用，如诺宾先用，顺铂三、细胞动力学原则： CCNSA先用， CCSA如FOLFOX4，化疗药物使用顺序为-阿奇霉素和泰坦霉素：先使用阿奇霉素，后使用泰坦霉素(两者的代谢均在肝内羟基化，因此联用紫杉醇可能会减少阿奇霉素的去除率，增加心力衰竭的发生率泰素与DDP :泰素与DDP联合应用，顺铂可延缓泰素的排泄，因此首先应用泰素Herceptin和阿奇霉素： Herceptin停药半年后完全排泄阿奇霉素、个体化治疗、药物、药效学、基因组学、基因组学、副作用、药动学、 不同于药物基因组学药物遗传学(pharmaacogenetics )，20世纪90年代末发展的功能基因组学(functionalgenomics )和基于分子药理学的科学从基因水平研究基因序列多态性与药效多样性的关系， 研究了基因本身和突变体对不同个体药物作用效果差异的影响，多态性(polymorphism )在随机婚姻群体中，同一基因部位可能存在两种以上的基因型。 在人类中，个体间基因的核苷酸序列中存在被称为基因(DNA )的差异多态性(genepolymorphism )。 该多态性可分为DNA位点多态性(sitepolymorphism )和长度多态性(longthpolymorphism )。 药物基因组学、传统化疗剂量主要取决于医生的经验，多采用“hit-or-miss”(机会式)给药方式。 采用这种给药方式，医生必须多次调整，以找到最适合每个患者的药量和给药方案。 基于药物基因组学的靶向治疗不同，医生可以在治疗前根据患者的遗传学资料制定最佳用药剂量和给药方案。 历史，1997年，Genset和Abbott两家公司于1998年6月开始药物基因组计划，美国国家医学科学研究所(nims，nationalinsttitutengenerralmedicalscience )在NIH召开会议时，以nims为中心的科学机构2005年3月22日，FDA为制药公司发布了药物基因组学资料提示(pharmaacogenomicdatasubmissions )指南。 技术含量高，基因序列分析统计遗传学基因表达分析人类基因组计划(humangenomeproject，HGP)DNA微阵列技术，高通量筛选系统的生物信息学，DNA微阵列组织成数千种基因的DNA片段(Science，15(10 )，1999 )例如乳腺癌可判断为预后好组和坏组，好组不用化疗。 主要研究表明，药物遗传多态性是药物代谢酶多态性药物受体的多态性和药物靶向多态性，即靶向治疗，Amplichip细胞色素P450基因分型试验，FDA是2004年12月肝药物代谢酶P450的4种多态性CYP1A1、YP2C9， 允许测定CYP2C19和CYP2D6，CYP2D6基因突变情况P450多态性影响药物受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药和化疗药等代谢速度。 代谢速度慢的药物量少，代谢速度快的药物量多。 载脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE )是指绝经后妇女通过雌激素替代疗法(estrogenreplacementtherapy，ERT )影响血脂和载脂蛋白浓度。 APOE有3个等位基因：E2、E3、E4E2型基因的妇女血总胆固醇含量远高于E3、E4型。 E4型基因型患者在安培地治疗时，降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于E2和E3基因型。化疗分类，药物：抗ADM紫杉类抗ADM紫杉类抗肿瘤： ER()PR()ER ()或PR()Neu阳性er (-) pr (-) neu (-) charlesperouphduncchapelhill，在药物受体多态性和药物靶向研究中丰富靶向治疗内容， 靶向治疗靶向治疗是指在肿瘤分子细胞的生物学基础上，以肿瘤组织和细胞所具有的特异结构分子为靶向，利用可与这些靶向分子结合的抗体和配体杀死肿瘤细胞。 例如海仙素、美罗巴、伊利沙星、阿瓦斯汀、正常细胞和肿瘤细胞具有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等表达，但在肿瘤细胞中过度表达，如乳腺癌肝转移、肿瘤细胞仅通过Her-2途径存活正常细胞的Her-2以外，细胞与细胞的联系由于细胞和间质的连接而存活，因此靶治疗后癌细胞死亡，正常细胞存活，靶治疗的原则是，正常细胞，肿瘤细胞，EGFR，COX-2，VEGF，Inserthere，HER-2，表达水平，基线，EGFR，COX-2，VEGF，her 治疗后，Inserthere，肿瘤细胞，靶向治疗的原则，表达水平，美国MDAnderson癌症中心的Buzdar博士在2004年ASCO会议上报道，以PTXx4周期FEC方案x4周期、正或正为新辅助治疗局部晚期乳腺癌(#1) 。 这些III期临床研究，原本以164例患者为对象。 P FECvsP FEC Herceptin，65.2 % n=23，26.3 % n=19，34例患者入院后加丝裂素的病例学完全缓解率(PCR )达67%(12/18 )，而仅化疗的PCR为25%(4/16 )，p值为0.02 因此，负责该临床试验的资料评价委员会(DMC )决定中止该试验。 这是靶向治疗成功的例子，在循证医学肿瘤化疗中的应用，目前药物基因组学和靶向治疗的发展对每例患者尚未达到100%有效，100%无效。 循证医学资料只能选择患者利益最大、疗效最好或毒副作用最低的治疗方法，循证医学、谨慎、准确、明智应用的最佳研究证据将临床医师的个人专业技能与多年临床经验相结合，考虑患者的经济能力和意愿， 三者完美结合治疗决策的核心内容是任何医疗决策都应确实以客观的临床科研证