氢化可的松的制备工艺

,氢化可的松的生产工艺研究,组员：蒙、任、廖、宋、申、制作人：宋,生命科学与工程学院,.,概述,合成路线,生产工艺原理及过程,CONTENTS,原辅料制备,污染物治理,氢化可的松（Hydrocortisone)化学名称：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续性苦味，遇光渐变质。熔点217220，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于甲醇、乙醇（1：40）和丙酮（1：80）。溶于浓硫酸呈强烈绿色荧光，后渐变为橙红色。,概述,氢化可的松为糖皮质激素药物，临床上用作肾上腺皮质功能减退症及垂体功能减退症的替代治疗,也可用于治疗过敏性和炎症性疾病，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。,药理作用,001,002,采用半合成方法，即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得,全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。,合成路线,常见原料的选择,薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E,F环后，即能获得理想的关键中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯。从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5,6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11,17,21-位羟基。,主要阐述的路线以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到中间体后，再经沃氏氧化(Oppenauer氧化)得到16,17-环氧黄体酮。由16,17-环氧黄体酮合成氢化可的松。,生产工艺原理及过程,1.5,16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备2.16-17-环氧黄体酮的制备3.17-羟基黄体酮的制备4.4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮的制备5.氢化可的松的制备,生产工艺原理及过程,1.5,16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备工艺原理：,生产工艺原理及过程,工艺过程1)醋酸酯()合成:将薯芋皂素、醋酐、HAC投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至125时，开压缩空气使罐内P=3.9x1054.9105Pa,T=195200。关压力阀，反应50min反应毕，冷却2)双酮化合物()合成:加入HAC，用冰盐水冷至5，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠和水组成)，反应罐内急剧升温，在6070下保温反应20min，加热到9095，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。,生产工艺原理及过程,3)精制:用环己烷提取，分出水层;有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯(9-8)精品，熔点165以上，收率55%57%。反应条件及影响因素氧化是放热反应，反应物料需冷却到5;投入氧化剂后罐内T可上升到90100，如继续升温会出现溢料,生产工艺原理及过程,2.16-17-环氧黄体酮的制备工艺原理:,生产工艺原理及过程,工艺过程1)环氧化反应将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T30，加毕，降温到222，逐渐加入过氧化氢，控制T30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物中间体(9-9)熔点在184以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184190。,生产工艺原理及过程,2)Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH78,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207210，收率75%。,生产工艺原理及过程,反应条件及影响因素过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸;反应必须始终在足够的氮气下进行,避免接触空气。另一方面，应严格控制反应温度不能超过30，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低于22会使反应时间延长。,生产工艺原理及过程,3.17-羟基黄体酮的制备工艺原理：,生产工艺原理及过程,工艺过程上溴开环反应:将含量56%的氢溴酸预冷到15，加入环氧黄体酮,T不超过24-26，加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得16-溴-17-羟基黄体酮。催化氢化反应:使其溶于乙醇中，加入HAC及镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的压力下通入氢气，于34-36滴加乙酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通氢气，加热到65-58保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17-羟基黄体酮。熔点184,收率95%。,为防止4(5)的碳-碳双键和C3羰基的还原，在实际操作中常加入少量吡啶。,生产工艺原理及过程,反应条件及影响因素1）上溴反应中，对氢溴酸中游离溴的含量应加以限制，一般应0.5%，否则在环氧黄体酮的4(5)的双键发生加成反应。2）脱溴反应中生成的HBr对催化剂镍具有毒化作用会阻碍反应进行。应加入适量乙酸铵，一方面可中和HBr，另一方面可与乙酸形成缓冲对体系，达到调节反应液的pH值的目的，以维持反应体系相对稳定。3）脱溴反应是一个气-固-液三相反应。须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。,生产工艺原理及过程,4.4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮的制备工艺原理：,生产工艺原理及过程,工艺过程碘代反应:在反应罐内投入氯仿及氯化钙-甲醇溶液1/3量搅拌下投入17-羟基黄体酮(9-11),待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0将碘溶于其余2/3量氯化钙-甲醇液中，慢慢滴入反应罐，保待T=02，滴毕，继续保温搅拌1.5h。加入预冷至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17-羟基-21-碘代黄体酮。酯化反应:加入DMF总量的3/4，使其溶解降温到10左右加入新配制好的乙酸钾溶液(将碳酸钾溶于余下的1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到90反应0.5h,再冷却备用)。逐步升温反应到90,再保温反应0.5h，冷却到-10，过滤，用水洗涤，干燥得化合物S(9-12)，熔点226，收率95%。,生产工艺原理及过程,反应条件及影响因素1）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙，氧化钙与原料中所含的微量水及反应中不断生成的水作用形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化钙生成适当，应控制水分含量。2）必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去。反应中生成的碘化钙也能因与氯化铵作用而除去。3）碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高;一般在1h内升至20，然后1h升至30，再于5h内升至50，于5h内逐步升温到90,生产工艺原理及过程,5.氢化可的松的制备工艺原理：,生产工艺原理及过程,工艺过程微生物氧化、提取、分离和精制。反应是利用蓝色梨头霉的11-羟化能力，对化合物S(9-12)进行微生物氧化，在C-11位引入-羟基，得到氢化可的松粗品。将粗品加入到1618倍8%甲醇-二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至05，过滤，干燥得氢化可的松,生产工艺流程图,原辅料的制备,薯芋皂素的制备,异丙醇铝的制备,01,薯芋皂素的制备,将穿地龙或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入2.5倍体积的3%稀硫酸，在2.74104Pa下，加入热水水解46小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸碎后，用水洗至pH67,晒干。将干燥物投入提取罐，用7倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在602。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶。过滤，得到薯芋皂素，熔点195205。,01,薯芋皂素的制备,将薯芋科植物的根茎用水浸泡，带水磨碎，先分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使薯芋皂素的收率提高到5470%。用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸取率高等特点。,01,薯芋皂素的制备,02,异丙醇铝的制备,异丙醇铝由铝片和异丙醇反应制得。为加速反应，常加入少量三氯化铝，使生成少量活性更高的氯代异丙醇铝。将铝片、异丙醇和三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷凝器的上部配置干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流反应，若铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加异丙醇，直到铝片全部溶于溶剂。常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭贮存异丙醇铝，备用。,污染物处理,生产工艺中，主要的污染物是含铬废水（一般以Cr3+和Cr6+的形式出现）。,采用化学还原法、活性炭吸附法、反渗透法和离子交换法等进行处理。,01,化学还原法,将Cr6+还原为低毒性的Cr3+，然后再生成氢氧化铬(Cr(0H)3)沉淀，最后分离沉淀。处理后的废水含铬量能符合国家废水排放标准。,02,活性炭吸附法,对于含有机物的含铬废水，可采用活性炭吸附的方法除去金属Cr6+。其吸附机理可能是有机物充当连接金属离子和炭的共吸附物。,03,反渗透法,在