2018ASCO晚期乳腺癌治疗进展PPT参考幻灯片

ASCO晚期乳腺癌治疗进展内分泌及化疗篇,中山大学肿瘤防治中心内科史艳侠2018-9-2,1,2,内容,Abs1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP）VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC）BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs1000：Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果Abs1002：Abemaciclib用于HR+，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,3,内容,Abs1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP）VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC）BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs1000：Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果Abs1002：Abemaciclib用于HR+，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,4,不同激酶活性的选择性CDK4/6抑制剂,礼来,辉瑞,诺华,GelbertLM,etal.InvestNewDrugs.2014;32:825-837.FryDW,etal.MolCancerTher.2004;3:1427-1438.KimS,etal.AACR-NCI-EORTC2013.AbstractPR02.,CDK4/6抑制剂研究历程,6,1Lor2LHR+，HER2-mBCRibociclib+fulvestrant,MONALEESA-3,2018,Othertrialsongoing,CDK4/6抑制剂ASCO发布两项重要数据,12.8m-20.5m,0.59,MONARCH3JCO2017,NSAI,Abemaciclib,14.7m-28.2m,0.54,7,Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果,DennisJ.Slamon,PatrickNeven,StephenK.L.Chia,Seock-AhIm,PeterA.Fasching,MichelinoDeLaurentiis,KatarinaPetrakova,GiuliaValeriaBianchi,FranciscoJ.Esteva,MiguelMartin,XavierPivot,GenaVidam,YingboWang1000,8,MONALEESA-3：III期安慰剂对照的Ribociclib联合氟维司群的研究,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,绝经HR+/HER2-的晚期乳腺癌（ABC）没有经过治疗或者1线的内分泌治疗N=726,Ribociclib（600mg/天口服；治疗3周停1周）+氟维司群（500mg）*N=484,安慰剂+氟维司群（500mg）*N=242,随机2:1,首要研究终点：PFS（当地评估根据RECIST1.1）次要研究终点：OSORRCBR至缓解时间（TTR）缓解持续时间（DOR）ECOGPS的明确的恶化时间病人报告结果安全性药代动力学,分层因素：是否有肝肺转移；先前是否有内分泌治疗,肿瘤的评估在前18个月每8周一次，之后每12周一次；初步的分析计划是在发生364个PFS事件之后95的可信区间检测到33的风险减少（HR0.67）与单侧=2.5，相当于增加中位PFS到13.4月（中位PFS在安慰剂组为9个月），样本大小为660个病人,先前内分泌治疗状态标准,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,首要研究终点：PFS（研究者评估）,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,PFS亚组分析,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,根据先前内分泌治疗状态的PFS,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,次要研究终点：ORR和CBR,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,在所有患者中CBR在Ribociclib+氟维司群组为70.2%，安慰剂+氟维司群组为62.8%（P=0.020）在有可测量病灶的患者中CBR在Ribociclib+氟维司群组为69.4%，安慰剂+氟维司群组为59.7%（P=0.015）,血液学毒性（无论研究治疗关系）,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,发热性中性粒细胞减少症发生在Ribociclib+氟维司群组的5例患者（1%）中，安慰剂组没有发生,非血液学毒性,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,基线后QTcF480ms,基于ECG数据，发生在Ribociclib+氟维司群组的27例（5.6%）患者中，安慰剂+氟维司群组发生6例（2.5%）3/4级的ALT/AST升高发生在Ribociclib+氟维司群组的32例（6.6%）/9例（1.9%），安慰剂+氟维司群组的23例（4.8%）/6例（1.2%）患者中两例患者在Ribociclib+氟维司群组发生确定的Hys；AST,ALT和TBIL水平在Ribociclib停药后都恢复正常,结论,病人接受Ribociclib+氟维司群治疗对比安慰剂+氟维司群有统计学上显著的和有临床意义的PFS的提高；HR：0.593；P=0.00000041；对比安慰剂疾病复发风险减少41%Ribociclib治疗的获益与亚组患者一致一线Ribociclib+氟维司群治疗观察到PFS的延长（HR：0.577；95%CI：0.415-0.802）在接受二线治疗的患者中也可以观察到同样的PFS的获益（HR：0.565；95%CI：0.428-0.744）Ribociclib+氟维司群治疗证实安全性可控，与之前的III期研究一致Ribociclib+氟维司群可能可以成为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的一线和二线的治疗选择这是第一项CDK4/6抑制剂联合氟维司群在未经治疗的晚期乳腺癌和完成12个月新辅助/辅助内分泌治疗的乳腺癌患者中显示出疗效的研究,DennisJ,etal.2018ASCOAbstract1000,Abemaciclib用于HR+，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,PatrickNeven,HopeS.Rugo,SaraM.Tolaney,HirojiIwata,MasakazuToi,MatthewP.Goetz,PeterA.Kaufman,SusanaBarriga,YongLin,GeorgeW.1002,18,1.AltucciLetal.Oncogene1996;12(11):2315-242.MeyersonMetal.MolCellBiol1994;14(3):2077-863.Torres-GuzmnRetal.Oncotarget2017;8(41):69493-5074.Gelbertetal.InvestNewDrugs2014;32(5):825-37,5.DicklerMNetal.ClinCancerRes2017;23(17):5218-246.SledgeGW,Jr.,etal.JClinOncol.2017;35(25):2875-847.GoetzMP,etal.JClinOncol2017;35(32):3638-46,CDK4/6抑制剂治疗HR+乳腺癌,在HR+乳腺癌中，雌激素刺激细胞周期蛋白D1表达并激活CDK4和6以及随后的细胞周期进程1,2Abemaciclib是CDK46选择性抑制剂，每天两次，连续给药；用Abemaciclib持续抑制CDK4和6导致持续的细胞周期停滞和随后的衰老或细胞凋亡3，然而，短期抑制导致可逆的反弹效应4Abemaciclib在HR+，HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中显示出单药治疗（MONARCH1）5和联合氟维司群MONARCH26或NSAIMONARCH37的疗效和耐受性在这里，我们报道MONARCH2研究中前/围绝经期女性的疗效和安全性数据,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,Abemaciclib作为单药治疗的MONARCH1研究,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,Sept2006:51yrsWEALND:pILApT2N1a(1/14)AdjCTwith3xFEC-1003xTaxotere100mg/mAdjuvantRTand5yrsAnastrozole06-2012:BoneMetExemestane01-2014:PDBoneTamoxifen05-2014:PDLiver,lungTaxolqw09-2014:PDLiver,pleura,lungAbemaciclibmono06-2017:PDLiverFulvestrant10-2017:PDLiver,lungExemestaneEverolimus01-2018:PD:Liver,pleura,lungCarbo-Gemcitabine04-2018:PDCapecitabine,PR持续时间PFS时间为33个月,MONARCH2实验设计：,统计设计:假设真实的HR为0.703，90%的效力检测出单侧为0.025%需要378个事件病人在19个国家的142个研究中心入组,a年龄60岁，并有自然月经出血。患者需要接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂b在所有新进和持续的患者中，通过协议修订减少剂量，其中178名患者入组后，从200mg减少到150mgBIDc每个患者给予氟维司群,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,CardosoFetal.Breast.2017;31:244-59CardosoFetal.AnnOncol.2017;28:16-33,Abbreviations:AI,aromataseinhibitor;ET,endocrinetherapy;PgR,progesteronereceptora2patientsintheabemaciclibarmand1patientintheplaceboarmreceivednopriorETbpatientswhosediseaserelapsed2yearswhilereceiving(neo)adjuvantETorprogressed6monthsofreceivingETforABC(CardosoF,etal.Breast.2017;31:244-59;CardosoF,etal.AnnOncol.2017;28:16-33)cpatientsreceivingpriorETwhodonotmeetthedefinitionofprimaryresistancewereconsideredtohavesecondaryresistance,绝经前/围绝经期人群的基线特征,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,ITT人群的PFS,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,中位PFSabemaciclib+氟维司群:16.4monthsplacebo+氟维司群:9.3monthsHR(95%CI):.553(.449,.681);p.0000001,PFS的获益经过盲法独立中心评估确认HR:.460;95%CI:.363,.584;p.000001,SledgeGWJr.etal.JClinOncol2017;35(25):2875-84,绝经前/围绝经期人群的PFS,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,PFS的获益经过盲法独立中心评估确认HR:.432;95%CI:.236,.793;p.005,中位PFSabemaciclib+氟维司群:未达到placebo+氟维司群:10.5monthsHR(95%CI):.446(.264,.754);p=.002,先前未经AI治疗的绝经前/围绝经期人群的PFS,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,中位PFSabemaciclib+氟维司群:未达到placebo+氟维司群t:11.3monthsHR(95%CI):.451(.245,.833);p=.009,Abbreviations:AEs,adverseevents;SAEs,seriousadverseeventsa死因：脑梗塞。初步报告表明这种死亡是由于AE引起的，但随后的研究者评估报告说造成这一死亡的脑梗塞与研究疾病有关,药物暴露和不良事件总结,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,a1例患者（1.4）在abemaciclib组发生3级发热性中性粒细胞减少,治疗-SAE,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,剂量修正前(200mgstartingdose)n=20,剂量修正后(150mgstartingdose)n=51,2级和3级腹泻：剂量调整前后,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,结论,Abemaciclib联合氟维司群和GnRH激动剂显着改善绝经前/围绝经期晚期乳腺癌女性的PFS（中位NRvs10.5个月;HR：0.446）和ORR（60.8vs28.6，在可测量的疾病患者中）。这些结果与ITT人群一致；Abemaciclib加氟维司群和GnRH激动剂导致肿瘤显著缩小；Abemaciclib加氟维司群延缓了ITT人群开始随后化疗的时间；在绝经前/围绝经期患者中观察到类似的结果；与Abemaciclib相关的腹泻通常是可预测的（早期发生），易于控制（使用常规剂量的止泻药和降低剂量）和可逆的；Abemaciclib连续给药联合氟维司群证实了与其他abemaciclib研究一致的安全性。通过将GnRH激动剂添加到abemaciclib加氟维司群中未观察到额外的毒性.,PatrickNeven,etal.2018ASCOAbstract1002,CDK4/6抑制剂：Whatweknow?,持续、有临床意义的PFS改善无论内分泌治疗敏感与否、内分泌治疗partner选择、绝经状态均有获益可预测、可耐受和可管理的AEs,30,CDK4/6抑制剂获批情况,三个CDK4/6抑制剂用法、用量、主要副作用,MONARCH2:G1/273%，腹泻常发生在第一周期，中位发生时间为第6天特殊AE：血清肌酐升高,Q-T间期延长,CDK4/6抑制剂作为1类证据写进NCCN指南（2018V1）,CDK4/6抑制剂：Whatwedontknow?,何时应用？OS？何种肿瘤更获益？耐药机制？进展后策略？其他setting？,34,何时应用？,IngridMayer,MD,ASCO,2017.,Nocrossoverstudies!,显著PFS获益能否转化为OS获益？,FinnR,ASCO,2017,PALOMA-1(随机II期)N=165PFSHR0.49(0.32-0.75)OSHR0.89(0.623,1.294),样本量较小，目前III期研究暂无OS数据Meta分析？,P=0.281,ER+MBC中很难取得OS获益,FinnR,ASCO,2017,无OS获益是否有value？,38,IHC标记物分析（PALOMA-2）,CCND1扩增和/或p16缺失、CCND1拷贝数、ki67高低、PIK3CA状态、ESR1突变均无相关性,FinnRS,etal.AnnOncol2016;27(Suppl.6)(AbstractLBA15),HR(95%CI),FavorsPAL+LET,FavorsPCB+LET,HR(95%CI),FavorsPAL+LET,FavorsPCB+LET,Qualitativeanalysis,Quantitativeanalysis,0.0,0.5,1.0,1.5,0,1,2,3,4,Q5,何种肿瘤更获益？Biomarker仍在探索,2017年SABCS：亚组分析-肝转移等优势受益人群,MONARCH2氟维司群abemaciclib,MONARCH31,2NSAIabemaciclib,基线无肝转移,基线肝转移,1.GoetzMP,etal.JClinOncol2017;35(32):3638-46.2.DiLeoA,etal.AnnalsofOncology2017;28(suppl_5):v605-v649.,临床病理特征包括：肝转移、PR-、高肿瘤分级、MONARCH2TFI36m、,40,内容,Abs1003：Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP）VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC）BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,Abs1000：Ribociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的MONALEESA-3研究结果Abs1002：Abemaciclib用于HR+，HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期女性,Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP）VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果,BingheXu,PinZhang,TaoSun,QingyuanZhang,ZefeiJiang,ZhongyuYuan,XiaojiaWang,ShudeCui,YueeTeng,Xi-ChunHu,JunlanYang,HongmingPan,ZhongshengTong,HuipingLi,QiangYao,YongshengWang1003,42,研究背景,试剂：Utidelone(UTD1),是一种应用发酵方法制备的埃博霉素类似物,且是一种微管抑制剂及血管生成抑制剂；异种移植模型：广谱的抗癌活性，对于人类乳腺癌，肺癌、肝癌、结肠癌以及前列腺癌，可使肿瘤体积减小70%-90%；临床I期、II期单药疗法：UTD1对于紫杉醇和蒽环霉素治疗后的晚期乳腺癌患者：临床I期，例数15，客观缓解率（ORR）为23.4%；临床II期:例数70，ORR为28.6%，无进展生存期(PFS)为5.6个月；联合II期研究：UTD1联合卡培他滨治疗紫杉醇和蒽环类治疗过的患者：例数33，ORR为43.8%，PFS为7.9月；联合III期研究：UTD1联合卡培他滨（CAP）对比卡培他滨单药治疗经过紫衫类和蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者（MBC）能显著延长PFS和提高ORR。,BingheXu,etal.2018ASCOAbstract1003,研究对象和研究终点,BingheXu,etal.2018ASCOAbstract1003,研究对象：诊断为进展期转移性乳腺癌(MBC)；经过蒽环类及紫杉类治疗的难治性MBC；使用化疗药方案4，且均为治疗失败后；,研究终点：总生存（OS）无进展生存期（PFS）IRRC的实体瘤疗效评价标准RECIST1.1客观缓解率（ORR）；安全性参数使用NCICTC4.03标准,给药方案,BingheXu,etal.2018ASCOAbstract1003,治疗方案（方案A）：270例UTD1联合CAPUTD1:30mg/m2/天iv.day15