下尿路征候群药物应用.ppt

自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),尿频尿急尿痛,尿失禁,排尿困难,贮尿期表现,排尿期表现,排尿踌躇,尿中断尿线细,尿不尽尿淋漓,尿潴留,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),贮尿期症状原因,膀胱原因,尿道原因,膀胱过动症,感觉性尿急迫,低顺应性,过度移动,括约肌乏力,排尿期症状原因,膀胱功能异常,尿道或括约肌功能异常,收缩无力,梗阻,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),LUTD治疗主要进展,药物应用,电调节治疗,自主神经系统,慢性排尿功能障碍,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),以上为最新神经性的分类（8种），按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：脑桥上1：逼尿肌强，括约肌弱脊髓1：逼尿肌强，括约肌强腰骶椎3：逼尿肌弱或强（2/1），括约肌强中弱（1/1/1）骶以下1：逼尿肌弱，括约肌弱单纯括约肌2：逼尿肌中，括约肌强或弱,自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物，此外，辣椒辣素、树脂毒素腔内用药。本文主要介绍肾上腺素能、毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂和氨基羟丁酸（GABA）能受体激动剂的应用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（AR）及胆碱能受体AR:1AR(1a、1b、1d)2AR(2a、2b、2c)AR：1AR2AR3AR,二、肾上腺素能受体阻滞剂,激动剂：AR肾上腺素麻黄素:1AR(1a、1b、1d)管通（米多君），去氧肾上腺素Ro115-1240（1A/1L）治疗SUI2AR(2a、2b、2c)可乐定、右美托咪定AR异丙肾上腺素：1AR多巴酚丁胺2AR特布他林3ARBRL37344,二、肾上腺素能受体阻滞剂,阻滞剂：AR酚苄明，1AR特拉唑嗪，多沙唑嗪、乌拉地尔，(1aREC15/2739、1a/1d坦索罗辛)2AR育亨宾、阿替美唑AR普萘洛尔：1AR美托洛尔2ARICZ1185513ARCGP20712A,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在前列腺及其外组织，1肾上腺素能受体（1AR）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1肾上腺素能受体（1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由3AR介导的松弛转化为1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1aAR及1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布，2AR存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,效应：对膀胱，1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但最新资料（2007），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于OAB治疗。2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,坦索罗辛为1a/1dAR阻滞剂，临床使用效果优于单纯1aAR阻滞剂。1bAR主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120170nmol/L,收缩时5001000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.52mmol/L,相差10000倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、1AR、血管紧张素（AT）、加压素；抑制环化酶的受体有M2R；活化环化酶的递质或受体有3AR、心房钠尿肽及NO。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1RM5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,图1,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,图2,四、LUTD之MR病理改变,在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，无M1R，M2R占80，M3R占20。在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收缩。M2R通过抑制环化酶，对抗交感神经3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。,四、LUTD之MR病理改变,在某些病理状态，如膀胱去神经后，M2R，或M2/M3R组合可能对膀胱收缩唱主角。,四、LUTD之MR病理改变,BOO：逼尿肌灶性去神经，去神经超敏膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。,五、MR阻滞剂之应用,在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。,五、MR阻滞剂之应用,在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的ACH加强肌肉收缩力。在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。,五、MR阻滞剂之应用,拮抗ACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制ACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。,五、MR阻滞剂之应用,M3R介导排尿期收缩，M2R介导贮尿期ACH的活动。选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用M2R阻滞剂，或非亚型选择性药物。,五、MR阻滞剂之应用,MR及1AR阻滞剂对LUTS症状治疗有效，此两者在LUTS发生上可能都有关系，其综合用药最好。,五、MR阻滞剂之应用,KaplanSA,RoehrbornCG,RovnerES,etal.Tolterodineandtamsulosinfortreatmentofmenwithlowerurinarytractsymptomsandoveractivebladder:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2006,296:23192328.对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。,AntimuscarinicAgents,Tolterodine(DetrolLA)Oxybutynin(DitropanXL,Oxytrolpatch)Trospium(Sanctura)Solifenacin(Vesicare)Darifenacin(Enablex),延伸药物治疗：树脂毒素（RTX）膀胱灌注,RTX是一种从大戟色素体（类似仙人掌的植物）树脂中提炼出来的辣椒辣素类似物。RTX作为一种特殊的纤维神经毒素，是膀胱感觉神经阻滞剂。RTX膀胱灌注治疗感觉过敏性膀胱过度活动症是一种安全有效的方法，尤其适用于对膀胱训练和抗胆碱药物不愿接受或者效果欠佳的患者。,延伸药物治疗：BotulinumToxin,PotentNeurotoxin(1gminaerosolformcouldkill1,000,000people)HasbeenusedmostlyinNeurogenicpatientsprimarilytotreatNeurogenicDetrusorOveractivity,BPHNeurogenicPatientswithDSDSeveralsubtypes(BTX-A&BTX-B)available.Resistancehasbeenreported,五、MR阻滞剂之应用,奥昔布宁（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用。,五、MR阻滞剂之应用,改善病人耐受性的办法采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。,五、MR阻滞剂之应用,darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂，此药临床试验正在进行；索芬那辛（solifenacin），口服，M3-胆碱能受体阻滞剂，III期试验结果04-2月发表,五、MR阻滞剂之应用,托特罗定（tolterodine，1998上市）是膀胱选择性、非亚型选择性MR阻滞剂,对M1RM5R的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:8，因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。,五、MR阻滞剂之应用,曲司氯胺（顺睦利）也是M胆碱能受体阻滞剂，由马博士药厂生产经销，竟争性结合突触后膜M受体，降低副交感神经张力，解除逼尿肌痉挛、提高膀胱容量。,五、MR阻滞剂之应用,自主神经系药物应用进展1、器官选择性（膀胱）2、亚型特异性（M2R,非M3R）3、与1AR阻滞剂合用4、1a/1dAR阻滞剂合用,五、MR阻滞剂之应用,不稳定膀胱的研究因治疗效果的不肯定而正在拓展：1、膀胱排尿反射和膀胱自主神经性节律性活动能否分开？2、膀胱整体集团性活动有无类似心脏的传导系统存在？,五、MR阻滞剂之应用,3、膀胱节律存在否？膀胱运动如何由单个肌纤维收缩变成全部的集团性收缩？4、研究重点转变：上世纪90年代瑞典学者预言膀胱过动症的研究需要实现3个转变：由注重传出神经向传入神经转变，外周神经向中枢神经转变，膀胱功能向尿道功能转变,六、脊髓内自主神经递质药物应用,排尿中枢（脑桥一为排尿中枢（PMC，M区），一为贮尿中枢（PSC，L区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路,六、脊髓内自主神经递质药物应用,M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌外括约肌协调在骶髓S24实现，通过M区来的纤维，尚与氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，发出抑制性冲动到阴部神经核，令外括约肌松弛。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,六、脊髓内自主神经递质药物应用,失调性排尿起初作为膀胱出口的功能性梗阻。正常情况下排尿时膀胱肌肉收缩，同时尿道肌肉放松，如果不能放松就是失调。尿道肌肉分为内、外括约肌，外括约肌的不松弛在肌电图上能看出来，在无神经性膀胱的叫做失调性排尿，在神经性膀胱者叫逼尿肌外括约肌失调。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,失调性排尿者多数是排尿习惯不良造成的，属于行为性疾病，少数原因不明。有一种行为障碍就是过分憋尿，久之造成失调性排尿。失调性排尿可以造成排尿困难、肾积水、膀胱输尿管返流、肾功能减退，严重者需进行肾移植治疗。,前列腺增生患者贮尿期逼尿肌稳定，排尿期逼尿肌有反射伴外括约肌协调，TL值1.64,尿频、排尿困难诊断失调性排尿女性22岁患者贮尿期逼尿肌稳定，排尿期逼尿肌有反射伴外括约肌失调，TL值-1.24,六、脊髓内自主神经递质药物应用,2007年Qu，Xu，Ren等报道女性失调性排尿60例（20032006）以经皮会阴针刺肌电图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、安慰剂对照和交叉设计试验结果。（BJUIinternational2007,100(3):588592)尿流动力学检查仪采用Life-Tech公司UrovisionJanus型，所用巴氯芬及安慰剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放疗后。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,TL值是排尿前（此时括约肌应该紧张Tense）和排尿中（此时括约肌应该松弛Loose）括约肌电位（V）比率（张弛比）的常用对数lg（T/L），正常人应为正值，失调性排尿者为负值，失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外括约肌的和谐程度。,失调性排尿和腹肌用力表现,女性45岁尿频11年，尿次10/5，检查呈现失调性排尿，TL值-1.40；,服用巴氯芬4周后尿次6/2，失调性排尿消失，TL值0.92。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,新颖点