国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化.doc

国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化现状肿瘤是在致病因素作用下，生物体组织细胞异常增生所形成的新生物，常见于人及动物身体内，分良性和恶性肿瘤两类，这里所说的是恶性肿瘤，即癌。 一、国外抗肿瘤药市场情况 据估计，发达罔家中约有 t 分之一的人会在他们生命历程的不同阶段患上癌症，其中近四分之一的患者最终死于癌症。另据世界卫生组织年度报告，1 9 9 6 年和1 9 9 9 年全球5 S f L 和59.6亿人1 3 中，因肿瘤而死亡的分别有6 3 0 和7 l 0 余万人，其中6 0 死于肺癌、胃癌 、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌 、肝癌 、宫颈癌及食管癌，死于肿瘤者占总死亡人数的1 2 一 1 3 ，为仪次于心血管疾病的第二大死因。 1 9 9 9 年全球新诊断癌症患者为1 0 0 0 余万人，到2 0 2 0 年可能增至2 0 0 0 万人，其中 1 4 0 0 万例在亚洲 、非洲和拉丁美洲的发展中围家。因肿瘤而死亡的人数亦即随之升至1 0 0 0 万人。全球现有癌症患者数已超过4 5 0 0 万人。世界卫生组织2 0 0 1 年报道，世界癌症发病率和死亡率比1 9 9 0 年上升了2 2 ，今后2 0 年还将上升大约5 0 。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西力 发达国家( 以美、英 、德、法、意等为代表) ，较易发的癌症类依次为乳腺癌 、肺癌、前列腺癌，结肠癌、直肠癌和卵巢癌。抗肿瘤药物的世界销售额1 9 9 2 年仅5 8 亿美元，1 9 9 4 年即已升至8 3 亿美元。其当年的年增长率达I 7 5 ，远大于全部药品市场平均增长率的9 。 8 3 亿 美元 的销售 颓 中 激素 类药 品 占3 7 0 ，达2 9 I 亿美元；辅助治疗药品占3 I 3 ， 达2 5 2 亿美元，年增长率为2 0 5 。抗肿瘤药物1 9 9 5 年的全球销售额是9 1 亿美元。而市场增长的动力仍在癌症诊断率提高、人 1 3增长及其平均寿命延长、尤其是更好的治疗药物和控制副作用的药物的不断涌现。全球抗肿瘤药物销售额占总药品市场的比例约为4 多，2 0 0 2 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫凋节剂1 销售额为1 2 3 6 亿美元，占总药品市场的比例约为4 4 9 ；2 0 0 3 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫调节剂) 消售额为1 4 6 2 9 亿美元，为总药品市场的比例约4 6 3 。虽然份额不高，但年增长率却一直保持在二位数，明显高于各类药品市场增长的平均值，显现出临床必需及远未满足I 床需求的强劲态势。国外癌种发病率结构与囝内有所区别，以乳腺癌 、肺癌 、前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见，所以有关这些癌种治疗药物的销售额相对突出，新品种也多，日 因它们确对已有药品或疗法作出了一定的改进，故拉动市场增长的效应亦十分明显。如治疗乳腺癌、非小细胞肺癌的紫杉醇、多西紫杉醇，治疗前列腺癌的亮丙瑞林 、比卡鲁胺，治疗结肠癌的奥沙利铂，治疗前列腺癌 、乳腺癌的戈舍瑞林 ，治疗乳腺癌的雷洛昔芬，治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗等均已是或正成长 “ 重磅炸弹”级的药品。2 0 0 3 年，安万特A v e n t i s 公司的多西紫杉醇( d o e e t a x e l ，也称多西他赛，商品名T a x o t e r e 泰索帝) 的全球销售额为1 5 4 1 亿美元，已经超过了B M施贵宝公司的紫杉醇( p a c l i t a x e l 、商品名t a x o l 泰素) ，位列全球畅销药第3 5 位，而紫杉醇销售额为t ) 3 4 亿美元，位列第7 8 位排在2 0 0 3 年全球畅销药1 0 0 强的抗肿瘤药还有赛诺菲一 圣德托堡的奥沙利铂( o x a l i p l a t i n ，E l o x a t i n ) 9 3 2 亿美元、第7 9 位； 礼来的雷洛昔芬( r a l o x i f e n e E v i s t a ) 9 2 2 亿美元 、第8 1 位 ；施贵宝的卡铂 f ( a r b o p l a t i n ，P a r a o l a t i n9 0 5 亿美元 、第8 5 位；武田的亮丙瑞林( 1 e u p r o r el i n ，【 J e u p l i n ) 8 7 6 亿美元、第8 8 位；罗氏的曲妥珠单抗( T r a s t u z u m a b ，H e r c e t i n 贺赛汀) 8 7 5 亿美元、 第8 9 位；阿斯利康的戈舍瑞林( g o s e r e f i n ，Z o l a d e x ) 8 6 9 亿美元 、第9 1 位；阿斯利康的比卡鲁胺( h i 一 l a | u t a m i d e ，C a s o d e x ) 8 5 4 亿美元 、第9 3 位 ；T A P ( 武田和雅培的合资公司) 的亮丙瑞林( 1 e u p r o r e l i n a c e t a t eL u p r o n ) 7 8 8 亿美元 、第9 7 位。 二、国外抗肿瘤药目前在研状况 国外 1 9 9 4 2 0 0 0 年共上市了3 4 个抗肿瘤新药，其中不少品种具有新颖的化学结构和作用机制，为提高肿瘤患者在临床治疗中的有效率和疗效、缓解期 、1 竽 活期及生存质量提供了新的、有效的手段。其中最为突出者包括拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康和拓扑替康、第 代芳香化酶抑制剂阿那曲唑 、来曲唑和依西美坦 、半合成紫杉烷类微管解聚稳定剂多西他赛 、新颖抗代谢药吉西他滨和卡培他滨、新颖脑瘤治疗药替莫唑胺 、环己烷二胺络铂类药物奥沙利铂 、选择性胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞和单克隆抗体类抗肿瘤药物曲妥珠单抗( t r a s t u z u m a b ，H e r c e p t i n 贺赛汀) 等， 值得国内关注与引进。 抗肿瘤药物研究与开发原来主要以核酸及其成分为靶标。但近数十年来，随着分子医学包括分子细胞学、分子生物学 、分子遗传学、分子肿瘤学、分子免疫学等学科的发展，人们已对肿瘤发生机制及抗肿瘤药物的作用有了更为深入的了解，结果不仅孕育了肿瘤基因疗法和免疫疗法， 而日 肿瘤化疗药物的作用靶标亦因此大大增加，为更有效地发现抗肿瘤新药，进而通过化疗或联合化疗及综合疗法提高肿瘤i 厶 I 1 疗效果创造了有利条件。近年国外抗肿瘤药物研究与开发的主要动态包括： 1. 通过结构改造开发抗肿瘤新药继续获得重大进展对已有药物进行构效关系研究，进而有目的地进行结构改造是药物研究与开发风险小、成功率高的一个通法。抗肿瘤药物研究与开发亦不例外。抗代谢药吉西他滨、抗雄激素比卡鲁胺和烷化剂奥沙利铂、替莫唑胺分别为阿糖胞苷、尼鲁米特和顺铂 、达卡巴嗪的衍生物，吉西他滨则是依据氟尿嘧啶代谢途径而定向设计的一个氟尿嘧啶前体药物，奥沙利铂已于2 0 0 0 年被国内仿制成功。F DA已经批准法国赛诺菲圣德拉堡大药厂的奥沙利铂注射液( o x a l i p l a t i n、E l o x a t i n ) 与5 F U L V( 5 氟尿嘧啶f l u o r o u r a c i l 甲酰四氢叶酸钙【 J e l wo v o r i n联用作为晚期结肠直肠癌的一线用药，E l o x a t i n 已在2 0 0 2 年8 月在美国被批准作为二线药物用于转移性直肠和结肠癌患者的治疗。抑酶作用更强，更专一，能口服的第三代芳香化酶抑制剂的问世实际上也是建立在大量构效关系研究基础上。其中阿斯利康公司的阿那曲唑( a n a s t mz O l e 、A f i m i d e x ) 、C i b a 公司( 现与S a n d o z 合并为N o v a i s ) 的来曲唑( 1 e t r o z o l e 、F e m a r a ) 和法玛西亚普强( 现并人辉瑞公司) 的依西美坦( e x e m e s t a n e、A r o ma s i n ) 已经上市，临床试验结果表明他们治疗经他莫昔芬治疗后又复发或病情仍在进展的绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至少与甲地孕酮相当，甚至更好。依西美坦属甾体芳香化酶抑制属非甾体芳香化酶抑制剂。诺华公司的来曲唑得到了F D A的批准，可用于完成了标准治疗日 没有其它办法的甲 期乳癌病人，此药曾被批准用于治疗转移性乳癌。这次F D A 对其扩展使用的批准使得诺华公司可以更广泛地推广该药 ，来曲唑于1 9 9 9 年为国内抢仿成功。阿那曲唑尚因在临床试验中用于绝经后妇女晚期乳腺癌一线治疗的疗效 尤于他莫昔芬而业已成为获准用于此适应症的第个芳香化酶抑制剂。阿那曲唑也已于2 0 0 1 年为国内抢仿成功。 2、天然植物有效成份的研究与先导作用继续得到充分重视从天然植物获取有效成份并以此为先导化合物是抗肿瘤药物研究与开发的重要途径之一。白太平洋紫杉提取物紫杉醇上市后，现其半合成衍生物多西他赛也已在大多主要国家获得批准，并正在进行更多有关适应症的临床试验。P r o t a r g a 公司的T a x o p r e x i n 合了紫杉醇( P a c l i t a x e 1 ) 和必需的脂肪二十二碳六烯酸，发表的第阶段临床试验数据已显示出耐受性良好，付作用小。最高的耐受剂量为：T a x o p r e x i n 比百时美施贵宝公司的紫杉醇( T a x o l ， P a c l i t a x e 1 ) 的最大的标准剂量高4 6 倍，且没有患者经历秃发或神经问题以及紫杉醇治疗剂常见的付作用。C e l l T h e r a p m a i c s 研制出了新 紫杉 醇 制 剂 X y o t a x ( 多 聚 氨 酸 盐 紫 杉 醇 、c T 一2 1 0 3 ) ，在治疗再发性卵巢癌单剂治疗前景可喜。期临床试验阶段性分析显示X y o t a x ( C T 一 2 1 0 3 ) 再发性卵巢癌治疗优于其它市场上的紫杉醇制剂。植物性抗肿瘤药物研究的另一大热点是喜树碱衍生物。喜树碱为喜树提取物，其 身具有抗肿瘤活性，但因毒性大而未能在国外最终得到临床应用。然它的半合成衍生物伊立替康和拓扑替康( t o p o t e c a n、Hy c a mt i n ) 不仅克服了此一缺陷，日抗肿瘤作用更强，抗肿瘤谱更广，抗肿瘤药物亦因此两药的上市而有了一类新颖的拓扑异构酶I ( t o p o i s o m e r a s e I 1 抑制剂 。拓扑替康 已于2 0 0 0 年7 月为国内多家公司抢仿成功；伊立替康则早在1 9 9 8 年末即被同内抢仿成功。然而需指出的是,伊立替康毒性，尤其是腹泻和白细胞减少的副作用甚大，日奉上市前后曾由此发生几十例死亡例，国内用药必须给予有效的临床监控。 除伊立替康和拓扑替康外，现在临床开发中的喜树碱衍生物还有S u p e r G e n 公司的鲁比替康( n l h i t e c a n ， C a mp y 0 g e n ) 、P h a r ma e i a &U p j o h n 公 司 的N S C 一 6 0 3 7 0 1 、 G l a x o We l l c o me 公 司 的 G C 一 2 1 1 、 A d r i a 公司的9 一 A C 和第一制药公司的D X 一 8 9 5 1 等。临床前数据表明这些药物均具广谱 、强效特性。 B i o N u me r i k 公司的Ka r e n i t e c i n ( B NP 1 3 5 0 ) 在成功地完成早期人体试验之后，已进入实体肿瘤和白血病的第二阶段临床试验。法同B e a I l f O I l r I p s e n 公司的B N 8 0 9 1 5与其它的拓扑异构酶( t o p i s o m e r a s e 1 抑制剂相比，如拓扑替康，具有较广范闹的活性，于2 0 0 1 年进入结肠癌和卵巢癌的第二阶段研究。 S u p e r G e n 公司的鲁比替康rub i t e c a n 在 期临床中显示对胰腺癌具有迄今报道的最佳存活率，于1 9 9 9 年初在美国率先进 入全世界最大的大规模 、多中心的关于胰腺癌m期试验阶段，S upergen公司于2 0 0 3 年底已提交完成了鲁比替康( rubi t e c a n 、O r a t h e c i n ) 的滚动式新药申请( N D A ) 。O r a 一t h e c i n 是一种 口服化疗药物 ，在提交的ND At 床部分中，试验数据涉及了1 0 0 0 多位胰腺癌患者。 3、新颖作用机制抗肿瘤药物的开发不断取得突破 除紫杉烷类微管解聚抑制剂和喜树碱类拓扑异构酶I 抑制剂已经得到临床应用之外，胸苷酸合成酶抑制剂( 代表的上市药物是雷替曲塞) 、光动力学治疗药物( 代表的上市药物是替莫泊芬t e m o p o r f i n F o s c a n ) 、生物还原剂( 代表药物是替拉扎明t i r a p a z a m i n e f I i r a z o n e ) 、癌细胞分化诱导剂( 代表药物是利阿唑l i a r o z o l e ) 、肿瘤多药耐药性逆转剂( 代表药物是N o r v a t i s 公司的环孢素A 衍生物S D Z P S C一8 3 3 ) 和基质金属蛋白酶抑制剂( 代表药物是B r i t i s hb i o t e c b 公 司的马立 马司他 ma r i m a s t a t 和A g o u r o n 公司的A G 3 3 4 0 ( p r i n o m a s t a t ) 等亦已或即将上市。基质金属蛋白酶抑制剂 ( T NMP s ) 可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，另有3 种化合物进入临床试验。其中之一是B r y o s t a t i n s , 邑是一种天然产物，为大环内酯化合物， 海洋生物苔藓虫分离获得。人T合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有B B 一 9 4和B B 一 2 5 1 6 ，前者水溶性较差 ，后者水溶性 良好，可供口服使用。 法尼基蛋白转移酶抑制剂目前也是开发的热点之一，比较成熟的有S C H 6 6 3 3 6 和R1 1 5 7 7 7 。 S a r a s a r ( 1 o n a f a r n i b、S C H6 6 3 3 6 ) 是先 灵葆 雅公 司( S c h e f i n g P l o u g h ) 目前在研的抗癌药物，先灵葆雅研 究所 ( S c h e r i n g - P l o u g h R e s e a r c h l n s t i t u t e ，S P R I )于2 0 0 4 年2 月5 H称，他们已经主动停止了S a r a s a rl l o n a f a mi l ) ) 用于治疗非小细胞肺癌f n o n s ma l l e 1 1h l n g c a n c e r ，N S C L C ) 的 l 期临床研究。S P R I 同时强调，关于S a ra s a r 用于白血病和其它多种实体瘤治疗的期临床研究仍在继续。S a r a , ； a r 属于被称为法尼基蛋白转移酶抑制剂类( y r , ) V 3 新化合物，这类化合物以新的途径抑制法尼基蛋白转移酶( 调控癌细胞生长和增殖的关键酶) 。法尼基蛋白转移酶抑制剂可以改变包括P a s 癌基 族在内的许多肿瘤增殖中的重要蛋白。 强生J o h n s o n&J o h n s o n 公司卅发的肿瘤治疗药物t i p i f a mi b ( z a r n e s t r a、R1 1 5 7 7 7 ) 公布了治疗肠胃癌m期I 床试验结果，R1 1 5 7 7 7 也是法尼基蛋白转移酶抑制剂，其和G EM( 吉西他滨，g e mc i t a b i B e ) 与G E M和安慰剂作了比较研究结果发现接受G E M与1 1 5 7 7 7 和接受G E M与安慰剂作为对照的治疗之间在统计上没有明显的差异 ，所以美国F D A未予批准，要求其提出更有说服力的数据。 A v e n t i s 公司的f l a v o p i r i d o l ( 编码1 2 7 5 ) 是美国第一个针对绌胞周期进入临床试验的药物。F l a v o p i r i d o l 抑制蛋白激酶c y c l i n DI 及c d k l 一4，阻碍细胞从G1 期进入S 期，引起细胞周期阻滞( 这一解释间接地为C D K 2 一 F l a v o p i r i d o l 的复合晶体结构所证实) 。同时，它具有直接细胞毒性。因此，F l a v o p i r i d o l 对增殖期和静止期细胞均有作用。F l a v o p i r t o l 通过抑制循环依赖的激酶、抑制肿瘤血管的形 成诱 导 c a s p a s e 一 3 的 活化 和细胞 死亡 。F l a v o p i r i d o l 和很多其他药物一样，能够阻断帮助D N A转录成m R N A的一个蛋白，而这是蛋白质合成中的第一步，是所有细胞要存活下去所必须的，且F l a v o p i r i d o 1 只是有选择性的针对癌细胞。 目前f i a v o p i r d o l 已被批准进入 期对难治性套式淋巴瘤( ma n t l e c e l l l y mp h o ma，MC L ) I I 床试 验 。F l a v op i r i d o l 是一种源于印度植物 f C d y s o x y h l m B i n e c t a rf e n u n ) 的黄酮类化合物，植物的叶和根是印度应用的草药。f i a v o p i r d o l 将作为一种复合治疗剂，据估汁最高销售额预计可达3 5 亿美元。F l a v o p i r d也在进行被用于肾脏癌、前列腺癌、结肠癌和其他一些癌症的临床试验。 雅培( A b b o t t L a b o r a t o r i e s ) 开发的抗癌药物Xi nl a y ( a t r a s e n t a n、AB T 6 2 7 ) 目前处于_ 一 二期( P h a s e 1 1临床开发后期阶段，并在2 0 0 4 年年底前向美同食品及药物管理局( u S F o o d a n d D r ag A d m i n i s t r a t i o递交新药申请。Xi n l a y 是一种强并有专属性的皮素一 A 受体抑制剂( e n d o t h e l i n A r e c e p t o r a n t a g o ni s t 、又称内皮缩血管肽一 A受体拈抗剂) ，用于治疗转移性、对荷尔蒙疗法无反应f h o r m o n e r e f r a ct o r y ) 的前列腺癌，药物能够阻断内皮受体A的蛋白质，该蛋白质促进癌症细胞的生长。 4、肿瘤治疗用生物药物研究与开发继续获得重大突破。除干扰素 、白介素一 2 等基因重组药物已用于某些癌种治疗外，现肿瘤治疗用单克隆抗体R o t h公 司的f H 1 妥珠单抗( t r a s t u z u ma b，He r c e p t i n 贺赛汀 1 、C e n t o c o r 公 司的 Ma b l 7 1 A P a n o r e x ( e d r e c o l oma b ) 和I D E C P h a r l n a 公司的利妥昔单抗r i t u x i ma bR i t u x a n(由罗氏公司共 同销售 、商品名为MaT h e r a 、美罗华 )等在欧美的相继获准上市而正式走上了临床应用阶段。He r c e p t i n 是一种He 卜2 一 生长因子受体人源化MA b，对转移性乳腺癌可缓解病情和使肿瘤减少，H e r c e p t i n 还开创了肿瘤特异性遗传学疗法的先河。R i m x a n 用于非何杰金氏白血病。P a n o r e x 用于治疗结直肠癌。目前，生物技术药物研究的主攻方向首先是攻克癌症，所以美国目前在研的肿瘤治疗用生物药物品种存1 5 0 多个，已批准的1 0 余个。以下是近儿年来美国批准的肿瘤治疗药，其中大多数是生物药物。 美国食品与药品管理局于2 0 0 1 年5 月1 0 日批准N o v a r t i s 公司的药丸 “ 给你活”G l e e v e e ( 又称为S T I 一 5 7 1 ) 上市，用于治疗慢性骨髓白血病( c h r o nmy e l o i d l e u k e mi a ，简称C ML ) ，F D A称Gl e e v e c 对治疗上述罕见致命癌症有戏剧性的功效，是 “ 重大突破的口服抗癌药”。F DA审核不到 个月就批准该药上市，速度之快在F D A 审核抗癌药的作业算是破纪录的 同时G l e e v e c 于2 0 0 2 年2 月经美国F D A 批准上市，用以治疗一种罕见胃肿瘤：胃肠道问质细胞肿瘤( g a s t r o i n t e s l i n a l s t r o ma l t u m o r ，简称G I S T ) 。G l e e v e c 阻断促成癌细胞成长的蛋白质功能分泌，阻止癌细胞赖以生长的酶发挥作用，正因这些不正常的酶都被局限于肿瘤里面，因此药物对健康的细胞并不造成损害，服药产生的副作用比其他药物少。服用 “ 给你活”一年需花费2 7 Y 5 0 0 0 美元，患癌者在有生之年都需要它。阿斯利康公司研制的吉非替尼f G e f i t i n i b，Z D 1 8 3 9 ，商品名 ：I r e s s a ) 是一种口服表皮生长因子受体一 酪氨酸激酶( E G F R T K ) 拮抗剂，吉非替尼是一种q u i n a z o l i n e 为基础的复合物，属小分子化合物，于2 0 0 2 年率先在 日本经日奉厚生省批准上市，2 0 0 3 年5 月被F D A L 准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌，适用于晚期N S C L C Z 线、线治疗，在韩国也已上市。目前易瑞沙l r e s s a 主要用于治疗非小细胞性肺癌( NS C L C ) ，对乳腺癌 、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。临床研究发现病人对吉非替尼疗效的差异性很大，吉非替尼似乎对女性，非吸炯者，肺腺癌患者的效果较好，与欧洲的此类患者相比，吉非替尼对 1 3今患者的治疗效果更佳。Na t e o 公司2 0 0 3 年推出Ge f l i n i b，其成份与疗效和A s t r a Z e n e c a 的易瑞沙I r e s s a 相同的，但价格仅为易瑞沙I r e e s a 八分之一。其在印度可以合法销售。在亚洲很多服用吉非替尼有效的非小细胞肺癌患者，由于经济原因为了求生存，都转道印度购买Ge f t i ni b 。 2 0 0 3 年1 1 月2 5 日，美国F D A批准P r a e c i s 制药公司开发的P I e n a x i s ( a h a r e I i x 注射用混悬液) 上市，这是目前得到批准的第一种可存储的促性腺激素释放激素捕抗剂配方，P l e n a x i s 是第一个促性腺素释放激素f G n R H ) 拮抗剂，为长效混悬剂配方。用于不适宜用L H R H激动剂治疗和拒绝手术切除的晚期症状性前列腺癌( P C A) 。美国基因技术公司( G e n e t e c h ) 开发和生产的抗癌新药阿瓦斯丁( Av a s t i n、b e v a c i z mn a b ) 于2 0 0 4 年2 月获得美国食品和药物管理局的 “ 快速批准”。这是迄今美国批准上市的首个采用 “ 饿死肿瘤”技术的抗癌新药。阿瓦斯丁A v a s t i n 是一种新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体药物，主要通过抑制能够刺激新血管形成的所谓“ 血管内皮生长因子V E G F ”使肿瘤组织无法获得所需 的血液 、氧和其他养分而最终 “ 饿死”，以达到抗癌功效。阿瓦斯丁A v a s t i n 现用于转移性结肠直肠癌的早期 ，与 种药物标准的i n 治疗相结合。基因技术公司目前还正在进行奉品用于治疗肺癌 、乳腺癌和其他癌症的临床研究。据业界人士预测 ，该药全球销售额有望在2 0 0 8 年达到1 6 亿至l 8 亿美元。 2 0 0 4 年2 月1 3 日，F D A宣布批准h n c l o n e s y st e r n s 公司的艾比特思E r b i t u x ( c e t u x i m a b ) 用于对癌症已发生转移的晚期直肠癌患者的治疗，通过静脉给药的方式与伊利替康联用治疗E G F R 阳性，含伊利替康力 案治疗失败的转移性结直肠癌，以及单药用于不能耐受伊利替康的E G F R阳性晚期结直肠癌 艾比特思e r b i u i x ( c e t u x i ma b ) 是一种表皮细胞生长因子E G F R接受器的抑制剂，E G F R 是一种蛋白质，调整细胞的生长。艾比特思( e l - b i t u x ) 主要通过靶 向作用于癌细胞表 面的表皮生长因子( E G F R ) ，限制肿瘤细胞表面的细胞的生长，因此也就限制了肿瘤的生长。I MC C 2 2 5 ( c e t u x i ma b，E r b i t u x ) 是目前临床上最为先进的抗E GF R人 鼠嵌合单克隆抗体，目前正进行将I MC C 2 2 5 联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤和肺癌的一系列临床试验研究。E r b i t u x 将F h百时美施贵宝公司负责上市销售。F DA同 日也批准了由D a k 0 C y t 0 ma t i 0 n 加州公司生产的用于分析直肠组织样本的检测试剂。据称，这种试剂可榆测到体内是否存在一种能刺激癌组织生长的名为HE R 一 1 的蛋白。如果榆测到这种蛋白则表明病人适合使用E r b i m x 进行治疗。美国F D A 于2 0 0 4 年5 月l 3 日宣布批准由千年制药公司( M i l l e n n i u m P h a r m a c e u t i c a l s ) 开发的新型抗肿瘤药物V e l c a d e ( b o r t e z o m i b ) 用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。V e l e a d e 是目前第一种也是唯一一种被称为蛋白酶抑制剂的全新抗肿瘤产品，通过靶向抑制蛋白酶体，破坏细胞周期性变化，促使癌细胞凋亡。V e l c a d e 还获得了治疗多发性骨髓瘤的罕见病用药认证。罕见病用药是授予那些对严重的罕见性疾病( 患者少于2 0 万) 具有显著疗效的药物的一种认证。获得这一认证后在药物被批准上市后将享有长达7 年的市场独权一一其他产品不得进人。该药每8 周的疗程需要2 0 0 0 0 美元，与其它注射型抗癌药相似。该公司还在研究此药是否也能用于晚期结肠癌和肺癌 ，已启动治疗直肠癌的V e l c a d e 的 期临床试验：随机性开放标签的临床试验将评价顽同性转移性直肠癌患者对单独应用Ve l e a d e 或是V e l e a d与C a m p t o s a r ( 盐酸伊立替康注射液) 合用疗法的临床响应效果。 2 0 0 4 年8月 1 9日，美同食品与药品管理局( F D A ) 以快速审批途径批准礼来公司的P e m e t r e x eO i s o d i u m ( 培美f H 塞二钠) ( 商品名A l i m t a ) 2 0 0 4 年的第2 个适应症：用于治疗复治的局部晚期肺癌或转移性非小细胞啼癌的二线治疗药物。礼来公司开展的A l i m t a Z 线肺癌治疗 I 期临床实验是一项到目前为止国际上最大规模的肺癌二线治疗的I I期临床研究，于2 0 0 1 年3 月 2 0 0 2 年2 月间在美国、加拿大、澳大利亚 、日本等2 0 个国家和地区的临床中心共同完成的 此前2 0 0 4 年2 月5日美国F D A批准了A l i mt a 与顺铂( C i s p l a t i n ) 联用治疗一种罕见的癌症 一恶性胸膜间皮瘤，A l i m t a 9 - 先已被F D A 指定为治疗此适应症( 恶性胸膜间皮瘤) 的罕见病一线治疗用药，它也是得到F D A 批准的第一种治疗此症的药物。A l i m t a 是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用 ，A l i mt a 可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶 、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。 美国F D A 于2 0 0 4 年 1 1 月 1 9 H宣布批准O S I 制药公司、基因技术公司( G e n e t e c h ) 和罗氏制药公司 R o c h e ) 合作开发的小分子 E r b B 一 1 抑制剂e r l o t n i b( 商品名：T a r c e v a ；研发编号：O S I 一 7 7 4 ) 单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌( N S C L C，美国肺癌中最常见的类型) 。此外，本品正被审批用于接受其他疗法( 其中至少包括一种优先使用的化疗) 仍不能阻止癌症进程的患者。e r l o t i n i b 是一种表皮生长因子受体一 酪氨酸激酶( E G F R - T K ) 拮抗剂，属小分子化合物，奉品的新药申请被F D A授予了 “ 快通道”地位，因此F DA对本品的审查采用了滚动审查的操作程序。在对奉品的滚动审查中，F D A 在奉品新药申请的其他部分提交前就对其特定部分开始了审查。该申请的第一部分于2 0 0 4 年1 月份提交 ，最后一部分提交于2 0 0 4 年7月。奉品将有O S I 制药公司生产 ，基因技术公司分销。目前即将上市的重要品种还有： V i t a l 公司的A l l o v e c t i n 7 经过 I 期和期临床试验研究显示，其治疗头颈部癌症病人已取得了满意的疗效。A l l o v e c t i n 一 7 是一种D N 脂质的复合物。它包含了编码H L A B 7 抗原的人类基因 目前已基本结束I I I 期临床试验，正在进行新药申请( N D A ) 。 F D A批准惠氏公司( Wy e t h ) 的t e ms i r o l i mu s J J 来曲唑( C C I 一 7 7 9 ) 进入快速审批通道，用于治疗晚期肾细胞癌( R C C ) 预后状况不佳的患者。期临床研究显示，t o ms i r o l i mn s 在晚期 RC C患者中的响应率达到7 0 。目前，惠氏公司( Wy e t h ) 正在进行一项与国际同步接轨的多中心，大样奉随机双肓的T e ms i r o l i ml I S 联合治疗肾细胞癌和晚期乳腺癌的期临床试验研究 ，全世界有4 0 0 多所大犁医院参加，国内有八家大型医院参加，该临床研究也将考察 t e m s i r o l i m n s 治疗外套细胞淋巴瘤( M a n t l e C e 1L y m p h o ma ， MC L ) ，类风湿性关节炎和多发性硬化症的疗效。t e ms i r o l i mu s 是一种mT OR f 一种哺乳类动物的雷帕霉紊靶蛋白) 抑制剂 ，是西罗莫司( S l r o h m u s ) n 匕 化物，与免疫蛋白F K B p 一 1 2 结合的复合物抑制m T O R 激酶活性，抑制一些关键蛋白信号翻译路径，阻断细胞周期的C1 期向S 期进展。 体外人类乳腺痛细胞的生长试验表明，对雌激素受体( I t ，H e r 一 2 ，P T E N 有抑制作用，是一类新型的内分泌药物和分子靶向药物。 I r o f u l v e n ( 羟甲基酰基富烯或H MA F，MG1 1 4 ) 是M G I P h a r m a 公司从它专有的抗癌的酰基富烯类化合物中开发的第一种候选产品。期临床实验结果表明，显示出抗肿瘤活性。这些病人用目前批准治疗该疾病的其他药物很难治愈。在目前开展的多中心的国际性 I I I 期实验中，i r o f i f l v e将与一种治疗胰腺癌的通常处方化疗药5 一 氟尿嘧啶比较，并在用吉西他滨治疗后疾病仍有所进展的晚期胰腺癌病人中榆验i r o f i l l v e n的疗效。 M e d a r e x 公司的用于治疗黑色素瘤和前列腺癌全人的单克隆抗体M D X 一 0 1 0 进入期临床试验研究，YM B i o S c i e n c e s 公司的用于治疗头颈部的局部晚期鳞状细胞癌( S C C H N ) 的单克隆抗体T h e r a C I目前在I I I 期临床试验阶段。Hu ma n Ge n o me S c i e nC e S 公司向美国食品与药品管理局f F D A ) 申请启动新药L y m p h o R a d 治疗B 细胞肿瘤的临床开发。 另外，肿瘤疫苗研究也已取得实质性进展。如 R i b i I mmu n o e h e m公 司 ( 现 已为 C o r i x a 公 司收购) 的黑索瘤疫苗Me l a c i n e 已于1 9 9 9 年在加拿大获得批准，成为迄今世界上业已批准的第一个肿瘤治疗用疫苗 ，其市场评估达4 亿美元。另外 ，B r i s t o l My e r s S q l f i b b 公 司的 G MK ( 疫苗也已在 I I I 期临床试验中表明可延长已手术切除黑索瘤患者的存活率并使治愈率提高2 0 。I m C l o n e S y s t e m 公司 的B E C 一 2 亦已进入对小细胞肺癌的m期试验。重 组人甲状腺刺激激素T h y r o g e n 已用于治疗甲状腺癌，即将被F D A i L 准上市 肿瘤治疗用单克隆抗 体和疫苗具有r f 1 于作用专一因而预期毒副作用低 的特点，故是当今抗肿瘤药物研究与开发的又一大热点。 英国的O x f o r d B i o Me d i c a 公司公布了它们基于基因治疗的癌症疫苗T r o Va x 的积极作用后，已开始它的I I 期临床测试。期临床将把T r o V a x 与化疗相结合。D e n d r e o n 公司研制的一种抗H e r 一 2 n e的癌症疫苗A P C 8 0 2 4 已经在乳癌 、卵巢癌 、结肠癌的病人身上进行过测试，效果和在老鼠身上进行的测试结果一样好。默克公司生产的专门针对“ 乳头状瘤病毒 1 6 ” ( 性传播病毒、5 0 的子宫颈癌南该病毒感染引起) 的癌症疫苗正在进行临床试验 。I n t r o g e n T h e r a p e u t i ( s i n e 公 司发布了一项A d v e x i n 腺病毒p 5 3 免疫疗法临床前期试验结果报告，该疗法可诱导动物体内潜在的抗肿瘤性免疫应答反应，而F 1 无任何毒性反应迹象和自身免疫性并发症。一种治疗皮肤T 细胞淋巴癌的融合蛋白On t a k 即将问世。On t a k 含有白喉毒索片段及融人I L 一 2 。融合蛋白分子具有3 个功能域，即靶域( 与靶细胞受体结合部位) ，分子注射域( 刺破细胞膜) 及毒性域( 进人细胞的作用物) ，应用导向I L 一受体的融合毒索治疗C T C L I 瘤，应用基因疗法治疗肿瘤( 如应用- y 一 干扰索基因治疗骨髓瘤) ，已具良好发展前景。A V I B i o P h a r ma 公司的A v i c i n e 癌症疫苗在m期胰腺癌临床试验阶段。A n t i g e n i c s 公司的个性化肿瘤疫苗0 n c 0 p h a g e ( H s P P c 一 9 6 ) 的期临床试验结果表明，其对恶性黑色素瘤、胃癌和结直肠癌的临床疗效，目前在m期临床试验阶段。 C e l l G e n e s y s 公司生产的针对非小细胞瘤肺癌( N S C L C ) 的疫苗G VA X ( 南宾夕法尼亚大学内缪纳提斯J o h n Ne mu n a i t i s 发明) ，对一些肺癌病人的治疗效果不错，已在m期临床，他们用的是从病人的肿瘤体中取出肿瘤细胞 ，导入GM C S F 基因， 在患者化疗后，用此疫苗进行连续治疗，能激发人的免疫系统。并 日 G V A X前列腺癌疫苗 期临床研究结果表明，在治疗激素失调的骨转移性前列腺癌患者中，G V A X 前列腺癌疫苗能够显著延长患者存活期，并具有剂量依赖性。 跨学科外向的合作以及现代技术的应用是加速抗肿瘤药物研究与开发所不可缺少的。随着细胞及分子生物学等学科的发展缓和抗肿瘤药物开发的新靶点不断涌现，针对新靶点的开发的药物也生成了几个类别：主要有反义药物、抗血管生成药物、蛋白激酶c 抑制剂 、癌基因抑制剂、细胞凋亡激动剂和端粒酶抑制剂等，反义药物目前在 研 的有 I S I S $ 0 药 公 司的 I S I S 一 2 3 0 2 ，3 5 2 1 ， 5 1 3 2 ，2 5 0 3 等反义核酸。癌基因抑制剂目前比较成功的是I n g r o g e n 和A v e n f i s 公司共同合作开发的P 5 3 基因治疗剂 ，它与放射结合使用在治疗非小细胞肺癌中已显示出希望。两家公司公布了该产品在头和颈，鳞状细胞癌 、前列腺癌和非小细胞癌中试验的阳性耐受性和安全性数据，目前正在开始P 5 3 基因治疗剂在患有头和颈癌的患者中进行的第 阶段的临床研究。 抗血管生成药物有血管内皮抑素( E n d o s t at i n ) ，它南美国O R e i l l y 和F o l k ma n 于1 9 9 7 年首先在小鼠内皮细胞瘤( E o ma ) 中发现，是一种蛋白，子量为2 0 K D，动物实验证明E n d o s t a t i n 对实验性肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤经治疗后均有较好疗效并能使肿瘤最后达到休眠状态。美国在1 9 9 9经进入 I 期临床。此前南于疗效不显著而曾中断试验，现在各国科学家对它的研究又热了起来A b b o t t 公司研究的血管生成抑制剂A B T 一 5 1 0 皮下注射剂的第一阶段初步实验取得了满意的结果目前在期临床试验研究。 端粒酶抑制剂是目前进展较快的一个类别端粒酶只存在于肿瘤细胞里，端粒酶可使肿瘤细胞不死，并可让其不断分裂。研究结果显示，只要抑制端粒酶，就能显著抑制肿瘤的生长，甚至可迫使肿瘤细胞 “ 自杀”。G e r o n 公司与K y o wH a k k o K o g y o 公司合作开发的一种端粒酶抑制剂G R N 1 6 3 在接受美国F D A 的审查，准备进行临床试验。G R NI 6 3 是一种寡核苷酸，它能特异性地与端粒酶的活性部位结合 ，从而抑制癌细胞的活性。Ky o w a H a k k o K o g y o 公司拥有G R NI 6 3 在亚洲一些国家的市场，除此G e m n 公司将拥有其他市场。 5 、海洋抗肿瘤药物也是目前开发的热点之一E c t e i n a s c i d i n 7 4 3 ( E T 一 7 4 3 ) 是一种从加勒 比海海水喷出的E e t e i n a s e i d i a mr b i n a t a ( 海鞘) 中提取得到的新化合物 ，通过与 D N A 结合后抑制肿瘤D N A 转录，同时也能抑制多药耐药基因( M D R I ) 活性。西班牙生物技术公司P h a n n a M a r ( Z e h i a ) 已在其认定的首个市场( 欧盟和瑞士) 递交了E T - 7 4 3 的上市申请，治疗经传统化疗治疗无效的晚期软组织肉瘤患者。在美国和其它国家 ，P h a r m a M a r 已将E T - 7 4 3 的研发和商业开发权授让 给J o h n s o n&J o h n s o n 。南于E T - 7 4 3已被欧盟承认为治疗软组织肉瘤的罕用药物，据P h a r m a M a r 认为：该药的全球年销售额将达1 0 亿美元，虽然其最初的适应症市场相对很小，其可能的适应症还包括作为治疗软组织肉瘤的一线用药。目前该药还处于治疗乳腺癌直肠癌、卵巢癌非小细胞肺癌和子宫内膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和间皮瘤的期试验。P h a n n a Ma r 在研的海洋抗癌药物还包括：治疗甲状腺癌的a p l i d i n e ( 期) ；治疗前列腺癌的K a h al a i l i d e F f I 期1 。 海洋肿瘤药物还有 ：从东太平洋苔藓虫( B u g u l a n e r i t i n a ) 中分离的苔藓虫素( b r y o s t a t i n 1 ) 对白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的疗效，目前已进人2 期临床研究。B r y o s t a t i n 1 为特殊抗肿瘤药物，对白血病人血液中分离的急性白血病细胞，慢性淋巴细胞及H L 一 6 0 白血病均有明显的诱导分化作用，并抑制生长。它抑制肿瘤生长是南于其刺激产生血红细胞的骨髓，而其它药物多为杀伤骨髓( ) o n e ma r r o l , g ) 并降低机体免功功能 从海兔D o l a b e l l a ml r i c u l a r i a 中分得 的化合物D o l a s t