农药新品种、新剂型的开发与应用.doc

2010年4月27日，12:16:31公布了新农药品种和剂型的开发和应用农药新品种和新剂型的开发与应用联合国南通农药制剂开发中心沈南化学研发有限公司教授级高级工程师冷阳首先，从另一个角度看农药新产品的发展趋势。人们习惯于将农药分为化学农药和生物农药，这往往会导致误解和误会。让我们避免使用原材料来源和生产方法来定义农药，从不同的角度来看待它们。或许我们可以统一对未来新农药产品发展趋势的认识，看清未来的发展点。展望当代科学技术的发展趋势，深入事物的本质，农药似乎分为三类，即(1)分子结构农药(或化学结构农药)；(2)生物结构农药(或活性农药)；(3)具有分子生物结构的软性农药。(一)生物农药是指直接从生物体(主要是植物)中提取的具有农药功能的物质。如尼古丁、除虫菊素、楝素、茶皂素、油菜素内酯等。这种杀虫剂的生产必须有足够的资源，并且在收集后不能破坏生态平衡。净化过程通常仍采用化学工艺和设备(或浸泡、蒸发、或有机溶剂萃取、或结晶、甩水等)产生的废水和废渣的综合利用和处理。)。受来源限制，但通常较小且分散，受规模限制，工艺急需改进，且受资源影响，除注册成分外，通常还含有更多不确定物质。当然，也有一些优秀的球员，如油菜素内酯。应该提到的是，这些农药中有许多已经被用作创造新农药的先导化合物，并且大量超高效的新农药经过反复的结构改造后已经投入生产，如除虫菊拟除虫菊系列农药；尼古丁嘧啶系列农药；鱼藤酮哒螨灵、唑螨酯(普罗帕酮)、噻苯吡胺等。(2)抗生素是微生物(包括植物、动物和土壤中的微生物)在其生命活动中产生的化学物质，能够选择性地抑制其他微生物的生长或杀死其他微生物。抗生素具有固定的化学结构，已成为医学中的一个重要药物类别。在农用抗生素方面，中国主要有井冈霉素、杀虫、多抗霉素等。近年来开发并投入生产的新阿维菌素是第一种用抗生素杀死昆虫的阿维菌素。抗生素和农药已成为国内外研发的热点之一。例如，陶氏农业公司开发的多杀菌素，商品名：Tracer，属于抗生素杀虫剂，并获得了美国总统绿色化学挑战奖。其2.5%悬浮剂已在我国注册，商品名“蔡溪”已注册。上海农药研究所从金莲花粪中筛选出的金莲花素是一种很有前途的抗生素类农药，经多年试验，对水稻白叶枯病、条纹叶枯病等病害有显著疗效。(3)就生物结构农药(活性农药)而言，最值得一提的是BT。中国已进入大规模工业生产阶段，拥有76家制造商，年生产能力2万吨。个体企业的产品质量已达到国际水平。除BT外，这种农药在我国还处于研发阶段。就真菌而言，由于制药的工业生产技术，中国尚未生产大量的商品。该产品主要用于我国东北地区马尾松毛虫、亚洲玉米螟等害虫的防治，采用自产、自销、自用的方式。前者由球孢白僵菌高孢子粉(目前正在研究真菌菌丝加工产品)控制，后者由中国农业科学院生物防治研究所开发的一种新型生防菌大豆保根菌剂控制，对大豆胞囊线虫和大豆根腐病有明显的防治效果，为我国大豆病虫害的防治开辟了一条新的途径。在病毒方面，1993年，我国第一种昆虫病毒杀虫剂棉铃虫核型多角体病毒(NPV)完成了产品注册，建成了年产30吨棉铃虫病毒杀虫剂的生产工厂，标志着我国昆虫病毒杀虫剂的研究已经从实验室转向品种化今年，中美两国达成科技合作协议，对地下害虫小地老虎的防治进行了初步研究，标志着中国在这一领域的国际合作进入了一个新阶段。在网上蠕虫和微孢子虫方面，国内研究起步较晚，利用芜菁粘虫线虫防治园林蛀干害虫取得了快速进展。成本低，简单实用，其应用已达数百万株。在应用微孢子虫方面，也已突破百万亩，取得了良好的生态效益。目前，昆虫病原线虫液体发酵技术的研究正在进行中。由于发酵时间长，商业化还有很长的路要走。(4)具有分子生物结构的农药(即转基因种子、作物)20世纪50年代，沃森J克里克F提出了脱氧核糖核酸的双螺旋模型，宣告了一门具有生命力的新学科分子生物学的诞生，为现代生命科学打开了大门。农药行业开始了对转基因作物的研究，其发展和产业化始于20世纪80年代的美国公司M*。杜邦、陶氏、汽巴、海斯特等主要世界级公司相继投入巨资进行研发。1986年，转基因作物(抗虫棉花、玉米、大豆、抗草甘膦玉米)首次被美国环保局批准用于环境释放测试。1994年，美国环境保护局批准了商业生产，并将转基因农药列入农药类别。从那以后，它取得了奇迹般的发展。例如，抗虫转基因玉米Bt玉米，1996年仅推广到50万英亩，1999年扩大到2400万英亩，占美国玉米种植面积的30%。1999年，美国超过50%的大豆被换成了转基因品种。在过去商业化的五年中，年销售额从1995年的7500万美元增加到1999年的23亿美元，占1999年全球农药年总销售额的7.8%。1997-1999年全国转基因种子销售统计(百万美元)时间1997年1998年1999年农药销售总量中30 656 653 1.13%的转基因种子/总销售额305951600 5.23% 30460 2370 7.78%的转基因作物和食品在不完善的立法、评估、监测和许多其他支持条件下以如此快的速度进入市场，这引起了许多政府和公民的不安。由于欧洲国家的抵制和公众焦虑的影响，美国转基因作物的面积在2000年首次下降，“转基因玉米”从30%下降到19%，转基因棉花从55%下降到48%，转基因大豆从57%下降到52%，导致转基因种子的总销售额与1999年相比下降了23%。事实上，经过五年多的转基因作物推广，一些潜在的配套技术问题已经开始浮出水面。例如，在转基因作物推广五年多之后，一些潜在的支持性技术问题开始浮出水面，例如转基因作物对人类新陈代谢的影响。修饰基因向其他物种的传播；生态平衡；转基因工厂废弃基因废水的处理等。可以预计，转基因作物将在未来15-20年内得到很大发展，但发展曲线仍有一阶导数或二阶导数为0的可能性。国际农药会议的专家经过多次讨论后估计，在未来15-20年内，转基因种子的销售额可能会占到农药总销售额的15-20%。未来20年将是化学合成农药、生物结构农药和转基因农药相互补充的时代，但可以肯定的是，化学合成农药仍将占据主导地位。(5)化学合成农药被列为20世纪人类最重要的发明之一。1939年第一种化学合成杀虫剂；滴滴涕在实验室问世，并于1945年在美国开发和投入生产。1950年，全球农药销售额达到5亿美元，50年后达到每年300亿美元。在过去的50年里，化学农药发展迅速。在产品研发方面，c自20世纪80年代以来，化学合成农药进入了批量开发和生产超高效农药的时代。第三代超高效农药的平均用量仅相当于第一代和第二代农药用量的1-2%，每亩用量仅为1-2克，甚至更少。通过毒性和剂量的降低分析，第三代农药的单位面积毒性仅为第一代农药的1/1000至2/1000，有些甚至低于生物源农药，几乎无残留。随着自身科技的进步，化学农药正在进入绿色农药的行列。2.农药新产品研究、开发和应用的思路和方法经过50年不断的科技创新，农药行业形成了一系列新产品研究和开发的新思路和新方法，概括如下：(1)随机合成：20世纪80年代以来， 它已从过去的多维随机搜索转变为目标相对集中、与现代生物测定技术和实验方法紧密结合的新药筛选方法，重点是咪唑、吡唑、三唑、吡咯、吡啶、嘧啶等化合物及相关含氟化合物的结构。 在这方面，新农药取得了显著的效果。实施例1:在20世纪80年代早期，杜邦公司发现最初被筛选为杀真菌剂的与氮杂环基团连接的磺酰脲化合物具有异常高的选择性除草活性。磺酰脲类除草剂是磺酰脲类除草剂的代表，是化学农药超高效时代的里程碑。同时，对ALS及其靶酶与分子结构之间的构效关系进行了深入的研究，中国南开大学在这方面取得了巨大的成就。例2:20世纪80年代，罗纳普朗克公司发现，最初作为除草剂开发的锐劲特具有超高的杀虫活性，因此开发并投入生产。它已成为典型的现代超高效杀虫剂之一，并作为r-氨基丁酸受体拮抗剂促进了作用机理的研究。(2)模拟天然产物结构的合成和修饰模拟具有农药活性的天然产物活性结构的合成和结构修饰。这种源于自然、超越自然的农药在农药的化学合成中已经占有很大的比重。例3:经过许多农药公司近半个世纪的研发，拟除虫菊酯类农药不仅在60-70年代成为高效、有毒新型农药的主要代表之一，而且在80-90年代进入超高效农药行列，成为功夫和保德的代表。20世纪80年代末，国际化学工业公司开发的七氟拟除虫菊酯使拟除虫菊酯杀虫剂首次进入地下害虫杀虫剂行列。21世纪，拟除虫菊酯类农药的研究目标是1)降低鱼类毒性2)解决敏感抗性问题。例4:20世纪80年代，日本岐阜大学与拜耳公司合作，开始了一系列以尼古丁为先导化合物的结构改革。尼古丁是一种重要的超高效杀虫剂。20世纪90年代初，一种新药吡罗昔康被引入市场。到1998年，销售额超过7亿美元。目前，以吡氟氯氰菊酯和吡氟氯氰菊酯为代表的一系列烟酰胺类农药有可能成为有机磷和氨基甲酸酯类农药的主要替代品之一。实施例5:在20世纪80年代，英国泽内卡公司发现生长在腐烂木材上的一组真菌(粘菌属)具有独特的杀菌效果，如由其菌丝体产生的嗜球果伞素A和粘菌素A，并通过了约1400种天然产物类似物的修饰和测试。嘧菌酯是一种新型杀菌剂，最终于1988年12月合成，1996年投放市场。现在已经在46个国家和36种不同的作物上登记。在中国注册的商品名称是阿玛塔。该产品获得了英国女王奖。(1999年10月10日获得中国行政保护)。(3)“我也”新型农药的研发。也就是说，在不侵犯他人专利权的情况下，新的和非常成功的突破性的新农药将被大幅度地分子修饰，以寻找具有相同或相似作用机理的化学结构和一些在应用中的新特性，一些例6:“我也是”三唑类杀菌剂新药应该是最令人兴奋的例子之一。从三唑酮三唑醇烯唑醇戊唑醇、己唑醇、环唑醇等。它们的生物活性高于一级品，使三唑类农药成为当代最重要的杀菌剂之一。例7:“我也是”已成为中国农药创新的突破点，并取得了一系列令人振奋的成果。沈阳化工学院从丙烯酸酯类杀菌剂主要抑制呼吸作用的电子传递系统中第一染色体的独特机制出发，开发了一种新的结构广谱杀菌剂SYP-ZO71、南开大学的磺酰脲类除草剂新药单嘧磺隆和江苏农药研究所的烟碱类杀虫剂JP-339，它们都是非常独特的。(4)已知农药的结构转换可扩展性研究与开发这是一种非常常见且有效的方法，可以推广到中国具有一定实力的农药企业。针对已知农药(包括植物源农药和抗生素农药)的缺陷或不足，通过化学改性，开发出防治面更专业或更广、活性更高或毒性更低的新产品。在这方面，有许多成功的例子，如甲胺磷对乙酰氨基酚、毒死蜱甲基毒死蜱、克百威丁硫克百威等。目前正在中国进行的阿维菌素结构改造就是这类新产品的开发。(5)手性农药的研发根据近年来的研究统计，现有的主要农药品种中约有20-25%具有手性结构。有效手性体的分离通常会使农药的生物活性提高5-10倍，已成为开发新型超高效农药的捷径之一。它受到了农药公司的广泛关注。例如，住友公司的氰戊菊酯来氟氯氰菊酯，拜耳公司的氯氰菊酯波特，汽巴吉公司的甲霜灵阿扑隆，除草剂精喹禾灵精喹禾灵，以及美国默克公司从阿维菌素的8种异构体中提取出双乙酰氨基酚。(六)已经过专利期或者行政保护期的农药品种的开发和生产。(7)注册农药扩大新用途实例8:草甘膦从甘蔗甜味剂发展成为世界上最大吨位的除草剂。百草枯在收获前被扩大成成熟棉花的脱叶剂和大豆和甘蔗的干燥剂。甲草胺也可以用作农作物的熏蒸剂。喷施20毫克/升能延长玉米抗旱时间20-22天，增加穗重和粒重。二硫氰基甲烷从除虫菊素增效剂扩展到作物种子杀菌剂。芸苔素已经从植物生长调节剂扩展到杀真菌剂，用于控制诸如水稻、玉米、蔬菜等作物的几种疾病。(八)复方农药复方制剂的主要目的应坚持治疗与增效并重，并应努力降低毒性和耐药性。复方制剂应从农药的作用机理和理化性质入手，密切配合生物测定，遵循内在规律。许多单位在这方面有丰富的经验，不会重复。(九)提高原药纯度，制造优质农药。由于历史原因，我国许多农药产品的纯度不高，不仅增加了农药残留，减少了产品的使用量，而且降低了产品的价格，影响了农药的出口。国际市场上农药的纯度一般在95%以上。因此，有针对性地选择一些农药进行技术改造和提高纯度应被视为农药企业的技术创新之一。许多杀虫剂的纯度提高后，它们成为工厂中杀虫剂的新品种，并创造了品牌。例如，绿麦隆白色绿麦隆、多菌灵白色多菌灵、块状克百威(原药)粉状克百威、块状甲霜灵原药粉状甲霜灵等。经过改进，取得了显著的经济效益。(10)为了探索农药应用的新领域，应当指出，中国许多地区已经进入人均国内生产总值为1000-2000美元的新时代。这是一个产品结构和需求结构发生重大变化的时代。国际经济的发展历史证明，评估形势、研究市场、发展合作是必要的主