PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识

.,PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识,江苏省人民医院程文俊,.,主要内容,.,背景,我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势1患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。仅15%患者诊断时为局限期（1期）2满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有70%-80%出现复发3其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量4目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与修改，制定此共识,1ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CACancerJClin,2016,66(2):115-132.2HowladerN,NooneA,KrapchoM,etal.SEERCancerStatisticsReview,19752008,2011.3易晓芳,丰有吉.肿瘤学杂志,2006,12(2):99-102.4李克敏,尹如铁.,2017,33(11):815-818.,.,主要内容,.,合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断细胞死亡,1.CurtinN.NatureReviews2012;12:801-817.2.NijmanSMBFEBSLett.2011;585(1):1-6.,.,6,PARP抑制剂作用机制,PARP,捕获单链损伤中的PARP,双链断裂,olaparib,在细胞复制过程中增加双链损伤,正常细胞,HRR缺陷肿瘤细胞(如BRCAm),通过同源重组修复（HRR）,DNA损伤累积细胞死亡,如BRCA蛋白失去功能,错配修复基因不稳定癌症细胞死亡,.,主要内容,.,目前经FDA获批的PARP抑制剂,奥拉帕利获批时间最长，适应症最多,.,主要内容,.,目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读,IntJGynecolCancer2011;21:771Y775,.,铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期6个月,.,RECIST1.1评价标准简介,以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一因素完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴10mm部分缓解（PR）：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少30%疾病进展（PD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小的），靶向病灶直径之和增加20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加5mm。（注意：出现1处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展）疾病稳定（SD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到PR且增大未到达PD。,1revisedRECISTguideline(version1.1)J.EurJCancer,2009,45(2):228-247,.,Study19：研究设计,目的：评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究16个国家，82个研究中心，入组265名患者,主要终点：根据RECIST评估PFS次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等,LedermannJ,etal.LancetOncol2014;15(8):852-861.,.,SOLO2：Olaparib维持治疗III期临床研究,敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS,2017SGOLateBreakingAbstract2,2片150mg片剂，一日两次,.,NOVA：Niraparib维持治疗III期临床研究,*.中位随访时间16.9m,2017SGOAbs8084,.,ARIEL3:Rucaparib维持治疗III期研究,高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌对倒数第二次含铂化疗敏感对最近含铂化疗有效（CR或PR）排除二次手术后无可评估病灶的患者CA-125正常范围内对残余肿瘤大小无限制ECOGPS1此前未经PARPi治疗,2:1随机,NGS突变分析HRR状态BRCA1或BRCA2非BRCAHRR基因以上均不是对最近含铂化疗的疗效CRPR倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（PFI）612m12m,Rucaparib600mgBIDN=375,安慰剂BIDN=189,Coleman,RLetal.LancetOncol,2017,S0140-6736(17)32440-6(EpubaheadofPrint);,.,.,使用奥拉帕利的患者，3级不良反应发生率、药物减量或停药的比例均最低3-4级血液学不良事件发生率也最低,.,19,PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study19:11%患者治疗6年,19,DCO:May2016GourleyCetal.JClinOncol35,2017(suppl;posterrelatedtoabstr5533),.,奥拉帕利单药治疗研究进展Study42,一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿瘤患者单药治疗的疗效目的：评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性设计：单臂、II期单药治疗研究6个国家，13个研究中心，入组298名患者,KaufmanB,etal.JClinOncol2015;33(3):244-250.,.,不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益,DomchekSM,etal.GynecolOncol,2016,140(2):199-203.,.,奥拉帕利联合化疗:Study41,II期、开放、随机、对照、多中心研究,*胶囊制剂AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIST,实体瘤疗效评价标准.OzaAMetal.LancetOncol2015;16:8797,.,作者认为：,OzaAMetal.LancetOncol2015;16:8797,.,奥拉帕利联合抗血管生成治疗与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长PFS,一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善:无进展生存时间(联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005ORR(79.6%对比47.8%,P=0.002),LiuJF,etal.LancetOncol2014;15(11):1207-1214.,.,奥拉帕利联合西地尼布显著延长无BRCAm患者PFS,LiuJF,etal.LancetOncol2014;15(11):1207-1214.,.,联合免疫治疗：MEDIOLA研究,2018SGO,.,整个队列有效率达72%，一线治疗后患者达77%,2018SGO,.,主要内容,.,2016SGO,未来方向？,.,Update：SOLO1结果,奥拉帕利组中位随访达40.7个月,.,主要内容,.,专家共识小结,1、含铂化疗被公认为卵巢癌的有效化疗，随着疾病的进程，复发性卵巢癌患者对含铂化疗逐渐耐药、无疾病进展时间逐渐缩短，需要维持治疗延缓患者的疾病进展时间，延长含铂化疗后的无铂间期2、对铂敏感复发的卵巢癌患者，在含铂化疗有效后（完全缓解和部分缓解），推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗，可显著延长患者的无疾病进展时间3、