噬血细胞综合征PPT课件

1、血细胞综合征(hemophagocyticsyhdrome，HPS，HS )、2、血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HPS )也称为血细胞性淋巴组织细胞病(hemophagocyticymphohistocytosis，hlh )。 血细胞：巨噬细胞异常吞噬红细胞、白细胞、血小板及其前体细胞。 3.HLH与多器官、多系统相关，使伴有免疫功能障碍的巨噬细胞增生性疾病进一步加重，病理生理特征：淋巴细胞和组织细胞为非恶性增生，分泌大量炎症因子引起严重致命炎症状态的临床特征：主要发热、肝脾肿大、全血细胞减少。4、HLH分类、jankage.klippadiatr2009、221(5):278-85 .5、HLH分类、汤永民、实用儿科临床杂志、2006、9(21):513-516、6、原发性血细胞综合征(primaryHLH、pHLH ) 婴幼儿童童年发病率为0.12/10万人未治疗生存时间为10000g/L时，常诊断HPS有90%的敏感性和96%的特异性，艾伦ce，etal.PediatrBloodCancer.2008； 50:1127-1135 .37.不同疾病血清铁蛋白的初始值，AllenCE，etal.PediatrBloodCancer.2008； 50:1127-1135 .38.不同疾病血清铁蛋白峰，AllenCE，etal.PediatrBloodCancer.2008； 50:1127-1135 .HLH患者初始值和峰值明显高，39.HLH常见辅助检测结果(4)，细胞免疫功能异常是天然杀伤(NK )细胞数和活性降低诊断标准之一，研究表明NK细胞数明显降低和CD80t细胞数明显升高预后不良Blood，2002，99 (1) 3:61-66，40，HLH常见辅助检查结果(5)，骨髓涂膜血细胞现象初期：中度增殖性骨髓像，血蚀现象不明显，常表现为反应性组织细胞增殖，无恶性细胞浸润的极期3360除组织细胞增加外，其馀为何红系、粒系和巨核系均可减少晚期：骨髓增殖度的下降，难以与细胞毒性药物所致骨髓抑制鉴别，HLH常见辅助检查结果(续5 )，部分骨髓涂膜血细胞现象患者首次骨髓涂膜发现异形淋巴细胞， 多次骨髓检查诊断h敏感性为76.7%的特异性为77.8%的食血现象对获得性食血细胞综合征的诊断有重要意义，但没有食血现象，食血细胞综合征的诊断有利于原发的诊断，有利于排除白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤骨髓转移等。 我国实验血液学杂志2009、1733365064-1066、42.HLH常见辅助检查结果(6)，组织病理活检经骨髓、肝、脾或淋巴结等器官组织活检发现良性淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象， 也可吞噬以吞噬红细胞为主的血小板和白细胞分子遗传学pHLH，特别是FHLH相关基因部位的突变，可鉴别原发和继发脑脊液检查的非特异性，中等量细胞增多，主要是淋巴细胞，可能有单核细胞，但不吃血细胞，蛋白增多HLH常见辅助检查结果(7)，病因学检查感染相关HLH，部分患儿可以检测或培养相应的病原，具有病毒感染抗体和DNA影像学检查的非特异性，部分患者胸部可见间质性肺浸润，但感染鉴别有困难。 晚期患者头颅CT及MRI检查发现异常，陈旧性及活动性感染、脱髓鞘、出血、萎缩及浮肿变化。、44、JankaG.KlinPadiatr2009Sep； 221(5):278-85 .HLH临床表现和辅助检查阳性率，*一般为非特异性，45，HLH诊断标准，HLH临床表现多样、非特异性，诊疗过程中需要密切观察，随着HLH机制的研究，诊断标准也在变化，目前许多国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准， 46，国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准，HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007； 48:124-131 .47，HLH-2004诊断标准(中文版)，备注：以上8个标准只有满足其中5个标准才能诊断HPS，但对于分子诊断满足HLH的患者，不需要满足以上5个标准。 根据、48、HLH-2004的诊断标准，初次骨髓检查未发现血细胞，可再次检查骨髓，行其他器官检查。 多次骨髓检查有助于诊断。 以下检查为诊断提供了支持依据：脑脊液单核细胞增多和/或蛋白质升高肝活检病理表现类似于支持慢性持续性肝炎诊断的临床和实验室检查：脑膜刺激症、淋巴结肿大、黄疸、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、高极低密度脂蛋白血症、 根据低密度脂蛋白血症、49.美国血液学会2009HLH诊断标准HLH-2004的诊断标准，部分修正的(1)分子生物学诊断符合HPS或X-淋巴组织增生综合征(xlp ) (2)以下四项指标中的至少三项：发热、脾大、 血细胞减少(外周血至少减少2系以上)有肝炎表现(3)骨髓、脾脏、淋巴结可见食血现象，铁蛋白上升，可溶性IL-2受体(sCD25 )水平上升(有年龄依赖性)NK细胞活性下降或缺失， 这四个指标中至少有一个(4)其他支持HLH诊断的指标：高甘油三酯血症低纤维蛋白原血症低钠血症。 FilipovichAH . Hematology，2009333630127-131，50，FilipovichAH。Hematology，2009:127-131，美国血液学会的2009HLH诊断标准，51，HLH鉴别诊断，222222222222222222222222652 HLH鉴别诊断(1)，核电站和继发hlh鉴别， 原发和继发HLH的临床表现无特异性的分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，检查报告周期长的原发HLH中阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染，尤其是病毒感染，多由病毒感染引发， 53.在原发HLH的约70-80%发病时年龄为1岁的儿童中有25%是原发，成人继发的一般情况下，2岁前发病者多呈家族性HPS，8岁后发病者多考虑继发性HPS的2岁到8岁之间发病的人， 依据临床表现判断，尚难确定时，应用家族性HPS处理，有条件的人应尽量进行相关的分子生物学和遗传学检查，继发原发和继发HLH的鉴别，54.x链淋巴细胞增殖症(XLP)X链遗传，缺陷基因(SAP )为Xq25-26，与同母系相关的二低或无c种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤(B-NHL)疑似再生障碍性贫血病例：男性患者，EBV感染表现为抗EBV核抗体滴度降低或不足，IgG1和/或IgG3不足，或高IgA/IgM，HLH鉴别诊断(2)，55， 全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病： BM可见异常组织细胞，血脂变化复发不多：肝脾不大，骨髓像白血病：外周血/骨髓幼稚细胞其他疾病小册子、败血症、类风湿性关节炎、SLE等注：以上疾病均并发继发HLH， 诊疗中需要鉴别的HLH鉴别诊断(3)，56，早期诊断早期治疗的治疗目标短期目标：抑制严重免疫活性状态杀伤过度活化的免疫细胞(巨噬细胞)感染、肿瘤等诱发因子的存在的治疗长期目标：有缺陷的免疫系统的替代：造血干细胞移植、HLH治疗、57， HLH治疗选择，Blood，2002 100336367-23763，58，HLH治疗选择形象，59，HLH治疗用药物，胞苷：胞苷(足叶乙基苷，VP-16 )作为细胞毒系药物，对单核.巨噬细胞和组织细胞的选择作用最强自1980年开始应用于HLH，取得较好疗效，是目前家族性HLH(FHL )的首选药物，也是治疗的重要药物。 皮质激素：杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子的产生，诱导抗原呈递细胞，如树突细胞的分化。 多种皮质激素中使用最多的是地塞米松(DEX )，其原因之一是通过血一脑脊液屏障比泼尼松龙好，具有较好的疗效。 60，环孢素(A):CSA靶为t细胞和巨噬细胞。 对t细胞有明显抑制作用的巨噬细胞能够抑制IL-6、IL-1、andTNF-的产生，作为维持治疗药物，对风湿免疫系统疾病和HLH有效。 丙球蛋白：大量静脉注射丙球蛋白(IVIG )是感染相关HLH、HLH治疗药物(2)、61.环孢素(A):CSA靶向t细胞和巨噬细胞。 对t细胞有明显抑制作用的巨噬细胞能够抑制IL-6、IL-1、andTNF-的产生，作为维持治疗药物，对风湿免疫系统疾病和HLH有效。丙种球蛋白：大量静脉注射丙种球蛋白(IVIG )多用于感染相关HLH、HLH治疗用药物(2)、62.美罗华(Rituximab):CD20单抗、EBV相关HLH， 常与能灭活EBV感染b淋巴细胞的其他药物联用直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂的抗胸腺细胞球蛋白抑制t细胞的活化，但多种疗效不佳，常用方案： HLH-1994HLH-2004，HLH治疗方案，64， HLH-1994方案初步治疗(8周) Dex:10mg/m2.d2周5mg/m2.d2周，2.5mg/m2.d2周，1.25mg/m2.d1周，每周减少VP-16:150mg/m2，每周2次，每周1次，6周IT(MTX ) :第36周每周1次，共计4周65.维持治疗(9-52周):CSA:5-6mg/kg.d (维持谷浓度200ng/L)Dex:每2周以初次治疗量冲击vp-16愚人节50mg/m2天，每2周BMT :用于根治本病的方法与04HLH治疗方案： 94方案基本一致CSA自首日详细阐明HLH-94方案，66. HLH治疗，支持/对症治疗：抗感染血浆/血浆置换凝血因子，血小板，红细胞抗DIC，羟碱平衡营养，热器官功能维持：呼吸支持等67.HLH治疗，造血干细胞移植遗传性HLH最终疗法于1986年首先报告成功例，目前成功例为肺与肝相关移植需要适当的预处理。 降低预处理强度移植(reduced-intensityconditioning )； RIC )正在尝试，但是已经有效地报道了存在移植不全的风险，应该验证使用氟拉宾(fludarabine )作为RIC的抵抗性HLH的疗效，CooperN、etl、aBlood、2006、107(3):233一123 HLH-94的疗效为21国合作参加1994.7.1-1998.6.30的113例：年龄0-15岁，其中25例(22例发病时，3例治疗中)有同胞病，诊断为FHLH，年龄06岁，65例BMT，48例参加单纯化疗平均随访37.5个月存活63例(56% )，50例(44% )死亡BMT40/65(61.54% )存活，69，表1采用1HLH-94方案治疗HLH的疗效全部病例FHLH(113例) (25例) BMT后存活4013BMT后死亡257bmt无存活23bmt死亡70、全FHLHBMT的BMT治疗年龄(113)(25)(65)(20)0-3月12/30 (40 % )6/13 (46 % ) 11/2