ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗.ppt

内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、ACEI在高血压及相关疾病中的应用三ARB在高血压及相关疾病中的应用,传统认识的RAS系统及阻断途径,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,传统理论与无法解释临床证据,即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压ACEI拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著,？,RAS系统全貌,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体,JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliamsVol2,No.11-8.,Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放通过抑制ACE，升高缓激肽水平,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.,*与对照组（FBS）相比P0.05FBS=牛胎血清L-158,809=AT1受体拮抗剂PD123177=AT2受体拮抗剂,FBSAng-(1-7）Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809+PD123177+Sarthran+DAlaA7,*,0,20,40,60,80,100,120,3H-胸腺嘧啶的摄取(CPM103),*,*,Ang-(1-7)通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非AT1,非AT2）抑制VSMC的生长,Ang-(1-7)通过AT(1-7)受体发挥保护作用,VSMC：血管平滑肌细胞(Vascularsmoothmusclecell),Ang-(1-7)的生理作用,降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用,JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams11:137-146.,高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低,0,5,10,15,20,25,P0.01,高血压患者(N=18),血压正常者(N=31),Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）,*与相应对照组比P0.01,YamadaK,etal.Hypertension.1998;32:496-502.,对照组ARB组ACEI组ACEI+ARB组,0,50,100,150,200,SD大鼠SHRTG+大鼠(无肾素),血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL),ACEI、ARB单用与合用对Ang-(1-7)的影响,Ang-(1-7)：拮抗AngII的不良作用,Ang-(1-7),血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,AngII,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一来源于AngI,被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7)升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,激肽释放酶激肽系统,ACEI,抑制,ACE,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF,无活性肽,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,缓激肽对组织、器官的保护作用,EDHF=内皮衍生超极化因子,tPA一氧化氮前列环素EDHF,PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.,(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor),缓激肽（BK）的主要功能,体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加，射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素,JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams92:3424-32430.,阻断缓激肽B2受体可降低冠状动脉的基础弹性,8.24,6.87*,0,2,4,6,8,10,血管内腔面积（mm2),基线Icatibant(缓激肽B2受体阻断剂）,区段：近端中段远端,*P0.001P0.05,4.37,2.27,3.6*,2.73,使用ACEI后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张,P0.01,P0.001,P0.001,P0.001,0,5,10,15,20,25,30,桡动脉直径的变化,对照组1Icatibant对照组2ACEIIcatibant+ACEI,Icatibant=缓激肽B2受体阻断剂,HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.,LinzW,etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.,缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子,缓激肽B2受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室质量（mg/100g体重）,150,200,250,300,模拟手术,大动脉结扎（对照）,ACEI(1mg/kg),ACEI(10g/kg),ACEIACEIIcatibant,与对照组相比P3年结果：依那普利组总死亡危险降低16%ATLAS随机双盲平行Lisinopril低剂量2.5-5mg；高剂量30-35mg充血性心力衰竭(NYHAII-IV)；LVEF30%3164人随访39-58个月结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危险降低24%,动力学作用体液内分泌的过度激活是心衰治疗中极少数被证明既能改善症状又能延长生存的治疗药物之一,心力衰竭,抗动脉粥样硬化病变降低胰岛素抵抗粘附分子表达，LDL氧化，单核细胞移动及密度(JCardiovascularPhar1994)改善内皮功能，PAI，tpa等作用可能降低癌症的发生(Lancet352:170,1998)Incidentcancer28%Fatalcancer35%,其他,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、ACEI在高血压及相关疾病中的应用三ARB在高血压及相关疾病中的应用,迄今有关ARB与ACEI的对照试验ELLITE2OPTIMALVALIANT等试验未能证实ARB在高危高血压患者(MI史)或合并心力衰竭的临床试验中降低终点事件方面优于ACEIVALUE未证实ARB优于CCB目前在高血压合并MI病史方面ARB缺乏与安慰剂的RCT资料,ARB与高血压及相关病,在高血压合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者ARB可作为替代治疗,病例1,男性,56岁,