免疫学主要组织相容性复合体.ppt

MHC分子,主要组织相容性复合体及其编码分子,第八章,MHC的基本概念和结构MHC的表达产物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能,一、MHC的基本概念,20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体之间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是供者与受者组织不相容的反映其后证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，由细胞表面的同种异型抗原诱导这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原,引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要（major）组织相容性抗原引起较弱排斥反应的抗原被称为次要（minor）组织相容性抗原,体细胞的基因产物,主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC),位于同一染色体片段上，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物(MHC分子)是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用,各种哺乳动物都拥有MHC，其编码的抗原系统有不同的命名，但它们的组成、结构、分布和功能等相似,小鼠MHCH-2复合体,人MHCHLA(humanleukocyteAg),人体MHCHLA基因或HLA基因复合体MHC产物HLA分子或HLA抗原,组成MHC的基因传统上分为类、类和类,经典的MHC类和类基因抗原提呈功能、调控适应性免疫应答显示极为丰富的多态性免疫功能相关基因（类基因）调控固有免疫应答多态性有限,MHC的结构,类基因：C4、C2、HSP70、TNF,人类MHCHLA复合体,MHC的基本概念和结构MHC的表达产物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能,I类和II类基因的表达产物HLA分子,经典的HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点,重链(链)和轻链(2m)链:1、2、32m:无种属特异性,15号染色体编码,分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞,1、2功能区：抗原肽结合部位被T细胞识别部位3功能区：结合CD8分子非共价结合2m,15号染色体编码,2m:有助于维持I类分子天然构象的稳定性,OverallstructureofMHCclassImolecules,链+链链：1、2链：1、2仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞等,1、2功能区：抗原肽结合部位2功能区：CD4分子结合部位,OverallstructureofMHCclassIImolecules,Nob-2microglobulin,I类分子,II类分子,CD8结合部位,CD4结合部位,链,细胞膜,肽结合区,胞外区,穿膜区,胞浆区,MHC-I类分子和II类分子的结构示意图,抗原结合槽,抗原结合槽,多态区肽结合区,非多态区Ig样区,HLA类、类抗原的结构、组织分布和功能特点,识别和提呈内源性抗原肽，与CD8结合，对CTL的识别起限制作用,识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，对Th的识别起限制作用,*每一对等位基因位点的两个基因同是显性，其各自编码的特异性抗原分子可同时表达于细胞膜表面,免疫功能相关基因及其编码产物,MHC的基本概念和结构MHC的表达产物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能,MHC的主要功能,以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞,MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别，必然涉及MHC分子和抗原肽的结合MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，是保证MHC分子有效提呈抗原的基础,类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为812个氨基酸残基；类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基甚至更多,抗原结合槽,MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacids,Natureofpresentedpeptides,MHCclassIIaccommodatepeptidesof13aminoacids,锚定位：抗原肽带有的和MHC分子凹槽相结合的特定部位锚定残基：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。(anchorresidue)能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似(共同基序),抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,专一性：不同MHC分子选择性结合具有特定锚定残基的不同抗原肽包容性：特定MHC分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽,专一性包容性,HLA-B27X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,专一性：不同MHC分子选择性结合具有特定锚定残基的不同抗原肽表达不同MHC分子的不同个体对同一抗原应答的强度存在差异,专一性包容性,HLA-B27X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,包容性：特定MHC分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽个体有限的MHC分子却能提呈自然界中成千上万种抗原,专一性包容性,HLA-B27X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F,同一抗原分子被不同MHC分子提呈的表位相同？不同？,意义？,MHC的基本概念和结构MHC的表达产物(MHC分子)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能,MHC分子的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,启动免疫应答；T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别参与构成自身免疫性，参与T细胞在胸腺中的选择和分化；是疾病易感性个体差异的主要决定者；参与构成种群基因结构的异质性,参与补体反应和免疫性疾病的发生；调节NK细胞和部分杀伤细胞活性；启动和调控炎症反应，在应激反应中发挥作用,二、作为调节分子参与固有免疫应答,HLA与临床医学,HLA分型的临床应用器官移植亲子鉴定输血,HLA与同种器官移植的关系供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者HLA与输血反应的关系多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血,HLA与亲子鉴定和法医学,两个无亲缘关系个体之间，在所有HLA基因座位上拥有等位基因的机会等于零；特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体用以显示个体性的遗传标志,HLA分子的异常表达和临床疾病,（一）HLA-类抗原表达异常（二）HLA-类抗原表达异常,恶性肿瘤细胞HLA-I类分子表达减少或缺乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视实际应用：INF-促进肿瘤细胞HLA-I类分子表达增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。,HLA与疾病关联,群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断带有某种HLA型别不代表一定会患病,强直性脊柱炎与HLA-B27,小结,MHC和MHC分子经典的HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点经典MHC的生物学功能，主要是以其等位基因产物（MHC分子）结合并提呈抗原肽供T细胞识别，启动适应性免疫应答,MHC,人HLA多样性,多基因性,多态性,经典HLA基因,免疫功能相关基因,MHCI,MHCII,编码的HLAI、II类分子在结构分布及功能上不同,MHC生物学功能,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,作为调节分子参与固有免疫应答,个体概念,群体概念,血清补体成分编码基因、抗原加工提呈相关基因等,定义,MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理和加工,在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号,多基因性(polygenic)指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,MHC的多基因性和多态性,HLA-A基因座位有A1、A2、A3、A4、A9五种等位基因,甲A1、A2；乙A3、A4；丙A4、A9；丁A1、A9；戊A2、A4；己A3、A9；,HL