百日咳、类百日咳综合征与慢性咳嗽

5 百日咳、类百日咳综合征与慢性咳嗽 首都医科大学附属北京儿童医院( 1 0 0 0 4 5 )杨永弘 流行病学资料显示，在儿童慢性咳嗽众多病因中，不能忽视百日咳( P e r t u s s i s ) 的存在L 1 ，2 J 。 百日咳是一种传染性极强的呼吸道传染病，主要见于发展中国家的未免疫儿童。据2 0 世纪 9 0 年代C h e r r y 报道，世界范围内每年大约发生2 0 0 0 4 0 0 0 万例百日咳，其中3 0 余万例死亡。 自从1 9 7 4 年全球实施扩大免疫规划( E P I ) 以来，超过8 0 的婴儿接种了百白破混合疫苗 ( D T P ) ，百日咳得到了有效控制，发病率和病死率均大幅度下降。然而，近年来由于年长儿及 成人患百日咳时症状的不典型，百日咳的发病率又开始回升并有局部暴发的报道，由此引起对 百日咳的再度关注。类百日咳综合征( P e r t u s s i s l i k es y n d r o m e ) 是指一组由其他病原导致的， 在临床上难以与百日咳相区别的症候群，也是引起儿童慢性咳嗽的病因之一L 3 】。 1 病原学及发病机制 1 1 百E l 咳的病原学及发病机制o 百E l 咳由革兰阴性鲍特菌属的多性型杆菌引起，其中百日咳杆菌是最主要的病原，副百日 咳杆菌也可引起典型的百日咳，而作为动物病原的支气管败血性鲍特杆菌可引起极为罕见的 人类慢性咳嗽。鲍特杆菌能产生许多毒性因子，其中包括：( 1 ) 黏附分子，如丝状血凝素 ( F H A ) 、百E l 咳毒素( P T ) 及百E l 咳杆菌粘附素( P R N ) 等；( 2 ) 毒素，如气管细胞毒素( T C T ) 、 腺苷酸环化酶毒素( A C T ) 及P T 。P T 仅由百日咳杆菌产生，副百日咳杆菌和支气管败血性鲍 特杆菌含有P I 基因但不表达。黏附分子可作用于呼吸道的纤毛细胞，使细菌黏附于细胞表 面；有些黏附分子还可以促使细菌与免疫效应细胞的黏附；P T 既可引起局部反应也可导致全 身反应。百日咳杆菌通过飞沫进入宿主体内，通过产生适量的黏附分子而黏附于上呼吸道黏 膜的纤毛细胞上；如细菌未被免疫限制即可大量增殖并进而向下呼吸道蔓延。在此期间，细菌 产生的大量毒素向局部和全身释放，引起纤毛停滞，导致呼吸道上皮细胞损伤，临床上表现为 感冒及轻微咳嗽的卡他期；随着病变的加重及毒素的增多，临床上表现为百E t 咳的特征性咳 嗽；当细菌持续繁殖并向下蔓延至肺泡时便发生百日咳性肺炎。 1 2 类百日咳综合征的病原学 一般认为，类百E t 咳综合征不是由百日咳杆菌所引起，而是由包括病毒在内的其他微生物 所致，其中最常见的是腺病毒，有学者认为能导致类百日咳综合征的血清型包括1 、2 、3 、5 、1 2 、 1 9 型其他尚有肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒等。也有学者认为它是由百E l 咳杆 菌与腺病毒合并感染所致p 2 百日咳的流行病学及在慢性咳嗽中所占地位 百日咳是一种流行周期为2 5 年的区域性疾病，人类是百E t 咳杆菌的唯一宿主，感染通 过空气传播。与百日咳病人密切接触的未免疫家庭成员中，9 0 1 0 0 的人将发展为百E l 咳；由于疫苗的免疫的不完全性和免疫保护时间的限制，在密切接触病人的完成免疫注射者和 自然感染者中，5 0 以上的人也可能会发生亚临床感染口 4 J 。通过接触新近污染的物体也可 间接引起感染。目前认为，由于症状的不典型性以及临床医生对百日咳重视不够，常常使年长 一1 5 儿及成人百E t 咳病人的诊断与治疗受到延误而使他们成为最主要的传染源，但尚未发现慢性 携带者。有研究认为百日咳常见于春夏季节，也有资料显示百E t 咳发病无明显季节性。女孩 发病多于男孩，发病的年龄因计划免疫状况的差异而有所不同，婴幼儿是百E t 咳发病和死亡的 最易感人群，特别是尚未进行D T P 预防接种的6 月龄以下的婴儿。虽然疫苗接种改变了包括 百日咳流行的年龄分布等许多方面，但未能改变其流行周期的间隔时间，提示疫苗不能控制人 群中百日咳杆菌的消长。 在1 9 7 8 年我国实行计划免疫之前，百日咳的年发病率在1 0 0 1 0 万2 0 0 1 0 万，并且每3 5 年出现1 次流行。实行计划免疫之后，百日咳的发病率大幅下降，近几年一般在1 1 0 万 以下。如河南省在1 9 6 3 年1 9 7 8 年间，年平均发病率为2 9 3 4 7 1 0 万，1 9 7 9 年1 9 8 3 年的发 病率为8 7 7 0 1 0 万1 7 7 8 1 0 万，1 9 8 4 年1 9 9 0 年的发病率为1 2 8 1 0 万6 7 3 1 0 万， 1 9 9 0 年以后发病率为0 2 5 1 0 万1 0 0 1 0 万。青海省在1 9 5 4 年1 9 8 0 年间每3 4 年爆发 一次大流行，年平均发病率在9 2 1 4 1 0 万3 2 2 5 5 1 0 万之间，死亡率为0 6 7 1 0 万；1 9 8 1 年 实行计划免疫之后，发病率逐年下降至1 9 9 0 年的0 6 1 0 万。上海市由于百E t 咳疫苗使用较 早，百日咳由1 9 5 0 年1 9 6 9 年间的发病率1 1 2 3 1 0 万1 1 5 0 1 6 1 0 万，降低至1 9 9 0 年的 0 3 1 0 万以下。从2 0 世纪9 0 年代以来，国内百日咳发病率稳定在一个相当低的水平。但 是，在2 0 0 1 年和2 0 0 2 年，各地百日咳发病率有明显反弹，但也只在1 1 0 万左右。 由于疫苗的广泛使用，但疫苗的长期免疫保护效果并不理想，不典型百E t 咳逐渐增多，很 多患儿只表现为慢性咳嗽H 一。7 j 。再加上诊断技术上的困难，百日咳的实际发病率被低估了。 因而，国内外学者注意到慢性咳嗽与百日咳之间的关系。最近英国学者报道【4 J ，1 7 2 例咳嗽1 4 天以上的患儿中，6 4 例( 3 7 2 ) 有新近感染百E t 咳的血清学证据，即抗刀的I g G 抗体4 倍增 高或单次抗P T 的I g G 抗体滴度 1 0 0 E L I S A 单位。更为重要的是这些儿童中8 5 9 进行过百 日咳疫苗的全程接种。王静敏等瞪1 报道1 1 1 例对象按取标本时咳嗽时间分为2 组：长于2 周 组( 6 9 例) 、短于2 周组( 4 2 例) 。应用碳琼脂培养基培养百日咳杆菌及E L I S A 方法测定百日 咳抗体，包括抗毒素I g G ( P T I g G ) 与抗丝状血凝素I g G ( F H A I g G ) 。8 例百日咳杆菌培养阳 性，阳性率为7 2 。测定1 1 1 例血清标本的P T I g G 及F H A I g G ，分别有2 2 5 ( 2 5 1 1 1 ) 及1 0 8 ( 1 2 1 1 1 ) 呈阳性结果，总血清阳性率为2 5 2 ( 2 8 1 1 1 ) 。血清学检查阳性的3 1 9 与1 4 3 分别来自咳嗽2 周以上和以下者( P 9 0 者。 百日咳的标准实验室检查方法是对咽拭子( 而非以前的咳碟) 进行细菌培养，普遍认为这 种培养的敏感性较低，但在实验室技术良好( 采用特殊的碳末培养基，而非血平皿) 、发病早期 及时采集标本并快速转运等条件下，百日咳杆菌的分离率可达8 0 以上；如果病人接受了抗 生素治疗、进行过免疫或采集标本时间过晚( 在咳嗽持续2 周以后) ，咽拭子分离的阳性率则 显著下降1 0 1 。 血清学方法也常用于百日咳的诊断，如用酶联免疫吸附试验( E L I S A ) 测定P T 和F H A 等 抗原的I g A 、I g M 和I g G 抗体，比较急性期和恢复期血清抗体水平。如今，聚合酶链反应( P C R ) 等分子生物学方法已被用于百日咳的实验室诊断中，可以快速、灵敏地鉴定鼻咽部标本中的百 日咳杆菌。在百日咳的实验室诊断中，血清学方法和分子生物学方法具有较高的一致性，两者 的敏感性均优于细菌培养，联合应用血清学方法和分子生物学方法可以提高对百日咳的监测 水平。 在我们8 例培养阳性的患者中，咳嗽持续的时间越长，患百日咳的可能性越大，百日咳杆 菌在长期咳嗽病人的病原中占有相当重要的地位瞪l 引。这与国外的资料认为百日咳杆菌是导 致长期咳嗽的主要病原是一致的【4 _ 8 J 。其共同的临床特点是：均无典型的百日咳鸡鸣样吼声 的出现；临床表现与一般的呼吸道感染性疾病无异，在第一次就诊时均被诊断为“支气管炎”、 “肺炎”等疾病，而没有一例诊为“百日咳”；除1 例8 岁男童接种过D P T 外，其余7 例均未进行 D P T 预防接种。百日咳患者因其临床表现的不典型性而被误诊为其他呼吸道疾病是主要原因 之一。另一方面，可能是由于人们认为本病在D P T 免疫接种后已消失的错误观念，特别是医 生对本病重视不够而延误诊治，从而使百日咳患者成为传染源。1 9 9 7 年发生于贵州某地的百 日咳暴发就是较好的例证四J 。 免疫接种后所产生的免疫力随时间而减弱，年长儿及成人成为百日咳的易感者 4 5 ，1 0 1 ，许 多研究表明他们在百日咳传染给小婴儿中起着重要的作用，居住环境人口密集为百日咳的传 播提供了良好的条件，超过8 0 的百日咳住院患儿不是家庭中的首发病例【1 ，我们的结果与 这些报道是一致。在我们的研究中，6 例婴儿均居住于拥挤的环境中，4 例百日咳患儿的家庭 成员和( 或) 亲属有先于他们的咳嗽症状。 4 2 类百日咳综合征的诊断 根据典型f 艋床表现，尤其是痉挛性咳嗽、鸡鸣样回声、呕吐三大症状，以及实验室检查可以 诊断。发病初期甚至全程中外周血白细胞计数明显增多，有时高达5 0 1 0 9 L 以上，以淋巴细 胞增多为主。主要通过病原学或血清学检查与百日咳进行鉴别。慢性咳嗽要想到百日咳的 一1 7 司能。 百日咳与类百日咳综合征的治疗 主要治疗措施有按呼吸道传染病隔离、注意室内环境及患儿饮食营养等一般治疗；镇静、 镇咳祛痰等对症治疗；抗生素及抗病毒药物治疗；支气管肺炎、脑病等并发症治疗以及宝贵的 祖国医学一中医中药治疗。 5 1 百日咳的治疗 5 1 1 抗生素百日咳杆菌对许多抗生素敏感，其中红霉素等大环内酯类药物的敏感性 和疗效最佳，但疗效与用药迟早有关，卡他期刚开始即予治疗效果最好。 5 1 2 免疫球蛋白由于P I 在百日咳的发病中具有重要作用，有研究者对严重的婴儿 百E t 咳病例进行静滴抗百日咳免疫球蛋白( P I V I G ) 治疗。结果表明，P I V I G 是安全的，并 且可以提高婴儿的P T 抗体滴度，对严重病例具有较好疗效。 5 1 3 肾上腺皮质激素多年来，皮质激素一直被推荐用于百日咳的治疗，并被认为可 以减轻症状与缩短病程。但由于皮质激素有严重的副作用，因此应限用于病情较重的病人，尤 其是病死率较高的6 月龄以下的婴儿。 5 2 类百日咳综合征的治疗 5 2 1 抗生素及抗病毒药物抗生素可选用红霉素、氨苄青霉素、头孢菌素类等，疗程7 1 4 天。抗病毒药物可选用干扰素、胸腺肽、转移因子等，或化学制剂如病毒唑、丙氧鸟苷等。 5 2 2 肾上腺皮质激素该类药物具有抗炎及抑制变态反应的作用，短期应用可减轻痉 咳发作、缩短病程。选用氢化考的松5 1 0m g ( k g d ) 肌注，或倍他米松0 0 7 5m g ( k g 。d ) 口服，用药2 天后减量。 百日咳的疫菌预防 目前用于预防接种的百日咳疫苗有两种：全细胞疫苗( w P ) 和无细胞疫苗( a P ) ，它们均可 成为D T P 的组成成分之一。几十年来，w P 已成为儿童计划免疫的一部分，显著减少了百日咳 的发病。当前有4 0 多个国家( 包括发展中国家) 生产这种疫苗，全球w P 疫苗接种覆盖率约为 8 0 。尽管已有许多资料肯定在儿童计划免疫中使用w P 的有效性，但w P 除了具有较强的免 疫原性外，还有较强的反应原性，表现为局部红肿、疼痛及注射部位硬结形成等局部反应和发 热、烦躁、持续性哭闹以及嗜睡等全身反应，特别是接种后是否会引起脑病令人关注。出为新 一代百日咳菌苗，具有多种不同的百日咳杆菌菌体成分。w P 和a P 具有相似的免疫原性，a P 的副反应显著低于w P ，目前我国正在考虑将a P 取代w P 纳入儿童计划免疫中。 参考文献 1 欧金玲，姚开虎，杨永弘：中国学者对百日咳的研究历史及现状临床儿科杂志，2 0 0 7 ；2 5 ( 7 ) ：( 待发表) 2 C h e r r yJ D ，H e i n i n g e r P e r t u s s i sa n do t h e rB o r d e t e l l a i n f e c t i o n s I nF e i g i nR F ，C h e r r yJ D ，D e m m l e rG J ，a n dK a p l a nS L ( E d s ) ：T e x tB o o ko tP e d i a t r i cI n f e c t i o u sD i s e a s e s S a u n d e r s ，P h i l a d e l p h i a ，U S A 5 0 E d2 0 0 4 ，p p l 5 8 8 1 6 0 8 3 C h e r r yJ D A d e n o v i m s I nF e i g i nR F ，C h e r r yJ D ，D e m m l e rG J ，a n dK a p l a nS L ( E d s ) ：T e x tB o o ko fP e d i a t r i cI n f e c t i o u sD i s e a s e s S a u n d e r s ，P h i l a d e l p h i a ，U S A 5 4 E d2 0 0 4 ，p p l 8 5 1 4 W h o o p i n gc o u g hi ns c h o o la g ee h i l d r e nw i t hp e r s i s t e n tc o u g h ：p r o s p e c t i v ec o h o r ts t u d yi np r i m a r yc a r e B M J 2 0 0 6J u l2 2 ；3 3 3 ( 7 5 6 0 ) ：1 7 4 7 5 王静敏，沈叙庄，袁林，李洁，Q i u s h u iH e ，杨永弘细菌培养、血清学与分子流行病学方法对百日咳诊断价值的评价中 国实用儿科杂志，2 0 0 4 ，1 9 ( 1 2 ) ：7 2 0 7 2 3 6 T h o m a sM ，P r i c eD ，R o s sA M ，e ta 1 C h r o n i cc o u g h B M J ，2 0 0 3 ，3 2 6 ( 7 3 9 7 ) ：1 0 3 6 7 D o n a t eL ，G a n g l e rC ，W e i s sL ，e ta 1 C h r o n i cc o u g hi nc h i l d r e n ：s i