原发性系统性小血管炎

原发性系统性小血管炎Primary systemic small vessel vasculitis,赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病（vasculitides）分类原发性和继发性原发性血管炎的分类目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCAAnti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies,抗中性粒细胞胞浆抗体1982年发现部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具Wegeners granulomatosusMicroscopic polyangiitisChurg-Srauss syndrome,由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎Anti-neutrophil cytopasmic autoantibodies associated small vessel vasculitis,ANCA阳性小血管炎发生率,西方国家最常见的自身免疫性疾病英国：发病率仅次于RA我国：不少见北京大学肾脏病研究所近6年共新诊断400例,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,病因学（etiology）,病因不清家族聚集倾向感染金黄色葡萄球菌，WG携带者复发率高8倍环境因素硅药物丙基硫氧嘧啶肼苯哒嗪,发病机制（pathogenesis）,T细胞的作用肉芽肿形成Th1/Th2转换？体液免疫ANCANeutrophilANCA内皮细胞AECA,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,美国1990年分类诊断标准-Wegeners granulomatosus,鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG,美国1990年分类诊断标准-Polyarteritis nodosa & Microscopic polyangiitis,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,美国1990年分类诊断标准-Churg Strauss syndrome,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,ANCA相关小血管炎临床表现,非特异性症状发烧、乏力、体重下降全身多系统受累肺受累头颈部受累肾脏受累其它脏器药物引起的ANCA相关小血管炎,肺受累的表现,50%-90%肺受累咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染、肺水肿,头颈部受累的表现,眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,小血管炎肾损害临床表现,血尿、蛋白尿肾功能不全可缓慢发生可为急进性肾炎多为非少尿性,易误诊为慢性肾衰竭,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性（pauci-immune）光镜肾小球：袢坏死或新月体形成，多新旧不等肾小动脉坏死少见肾间质-小管：炎症细胞浸润，偶见肉芽肿,其他脏器受累,外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,药物引起的ANCA相关小血管炎,常见药物丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）肼苯哒嗪（hydralazine）普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎,间接免疫荧光检查结果,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,PTU-ANCA靶抗原,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,PTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎PTU 引起的 ANCA为多克隆，滴度高最重要的治疗是停用 PTU内脏受累可应用免疫抑制治疗临床缓解后ANCA滴度下降，但可长期阳性,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,郭晓慧等。 中华医学杂志 2003: 83(11):932-935,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,实验室检查,一般指标ESR快，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或轻度降低特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,ANCA检测方法,IIF法cANCA-WGpANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体-WG抗MPO抗体-MPA,已知的ANCA靶抗原,内容,基本概念病因和发病机理ANCA相关小血管炎诊断标准临床表现实验室检查治疗原则,治疗（treatment）,诱导治疗（induction）：3-12个月维持治疗（maintenance）：1-2年不推荐单独应用糖皮质激素,2003 UpToDate 6/03,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松（prednisone）剂量：1mg/kgd10-15mg/d 维持 0.5-1 年环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,甲基强的松龙冲击疗法Methylprednisolone pulse therapy,肺出血 小动脉/或肾小球袢坏死新月体性肾小球肾炎MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换疗法（plasma exchange）,合并抗GBM抗体肺出血（pulmonary hemorrhage）,2003 UpToDate 6/03,维持治疗,硫唑嘌呤（依木兰，azathioprine）1.52.0 mg/kg/d糖皮质激素（corticosteroid）小剂量: prednisone 10 mg/d停用,2003 UpToDate 6/03,其它细胞毒药物,霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil, MMF)多用于维持治疗1.5-2.0g 半年, 0.75-1.0g 1年来氟米特（ leflunomide ）维持治疗？ 20-30mg/d, 时间？,终末期肾率患者的治疗End stage of renal disease, ESRD,透析 （dialysis）只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植 （renal transplantation）控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活,Summary,Primary sm