流行病学研究方法03

流行病学研究方法及其应用,沈冲南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系sc100,2,MedicineHall,3,MethodsAndconsideration,4,2020/6/1,5,Bepreparedtodefendyourchoice,6,流行病学定义,流行病学是研究疾病和健康状态在人群中的分布及其影响因素，借以制订和评价预防、控制和消灭疾病及促进健康的策略与措施的科学。-连志浩（1994）,Epidemiology,7,流行病研究方法,建立病因假设,检验病因假设,病因推断,病因研究三步曲,验证病因假设,观察性研究（observational）,描述性研究（descriptivestudy）横断面研究（crosssectionalstudy）比例死亡比研究（proportionalmortalityratiostudy）生态学研究（ecologicalstudy）病例报告和个案调查（casereport，casesurvey）爆发调查（现场调查）（breakoutsurvey，fieldsurvey）疾病监测（surveillanceofdisease）分析性研究（analyzestudy）队列研究（cohortstudy）病例对照研究（casecontrolstudy）,实验性研究（experimentalstudy）,临床试验（clinicaltrials）现场试验（fieldtrials）社区干预和整群随机试验（communityinterventionandclusterrandomizedtrials）类试验（quasiexperiment，semiexperiment）,理论性研究,理论流行病学（theoreticalepidemiology）流行病学方法的研究,“透视”与对比,“透视”与对比,对比方法及原则,比较的方法流行病学方法核心通过比较，判定是否存在差异根据差异，探讨造成差异的原因根据探寻的原因，实施干预/预防比较应遵循的原则可比由因及果：组间与研究目无关的因素分布可比由果及因：都有发生结局的可能性校正不可比的因素,不可比的处理与评价相关因素处理校正不可比的因素多因素分析分层分析因素评估重新分组结果解释与客观评价谨慎解释、下结论客观描述适用范围对不确定性予以重复的理性对待,流行病学研究方法要素,病因线索、因果关联证据、病例核实、关注问题的背景公共卫生事件的发现、报告、现场调查和控制工作全过程涉及到描述、分析和实验流行病学、基础医学、临床医学、逻辑学、社会学、人际与公共关系管理等诸多方面,流行病学方法这么复杂？,Thestudyofthedistributionanddeterminantsofdiseaseandhealthinhumanpopulations.StedmansThescienceofmakingtheobviousobscureClinician10=?x(480)(2)/106/yr(9.1x0.955)+0.045ThescienceoflongdivisionStatisticianTheworst-taughtcourseinmedicalschoolAnonymousMedStudentThestudyofskindiseasesAtlantaNativeAndsoQuantitativebasicscienceMethodofcausalreasoningVehicleforclinicalandpublichealthactionW.Cates,1982,Soeasy,流行病学研究的起点和基石是什么?,医学侦探？严密推理？积极干预？客观描述？设置对比？谨慎论证？,客观描述，即描述性研究，知其然，然后才有机会知其所以然,疾病分布(distributionofdisease)：指疾病的人群表现、人群现象，即以疾病的频率为指标，描述疾病在不同地区、不同人群和不同时间的分布现象或发生的客观姿态（或态势)(pattern)。流行病学研究的内容和目的描述这种态势（分布）分析这种态势产生的原因以及如何控制这种态势。,知其然,知其所以然,防患于未然,疾病分布描述性研究的抓手,疾病分布研究方法,研究资料,疾病频率,比较,人,时,地,疾病流行特征与规律,研究疾病分布的意义,临床诊断与决策,配置卫生资源,预防保健,宏观策略与措施,判断流行和探索病因,评价效果,第一节疾病频率测量指标,率与比率比构成比,发病指标发病率罹患率患病率感染率续发率,死亡指标死亡率病死率生存率,率（rate）,表示某时期内某现象实际发生数与可能发生该现象的总数之比，来说明单位时间内某现象发生的频率或强度。,公式K100，1000，10000，100000,三要素：分子、分母、时间,比（ratio）,也称相对比，两个数值相除所得的值，,公式,含义：倍数,构成比（proportion）,说明事物内部各组成部分所占的比重或分布，常以百分数表示。,公式,要素：分子、分母,1、发病率incidencerate定义：表示在一定期间内，可能发生某病的一定人群中某病新发病例出现的频率。,意义：是衡量某时期某地区人群发生某种疾病危险性大小，对疾病发生过程进行描述的一种指标。,发病指标,公式：,续发率（secondaryattackrate，SAR）,定义：指一定观察期内某种传染病在家庭易感接触者中二代病例的百分率。公式：计算时需要掌握的资料有：原发病例的发病时间接触者中易感者人数观察期内发生的二代病例数应用：用于家庭、集体宿舍或幼儿园的班组发生传染病时的流行病学调查分析比较不同传染病传染力的大小，分析流行因素，评价防疫措施,患病率（prevalencerate）也称“现患率”或“流行率”定义：某特定时间内，特定人群中，某病的现患（新、旧）病例数所占比例（与同期平均人口数之比）。公式：k=100%、1000、或10000/万意义：是人群中某疾病的静态构成比例，而不是发生过程的描述。,患病率与发病率的关系,患病研究示意,time,snagshot,死亡频率的测量指标1、死亡率mortalityrate,deathrate定义：指在一定期间某人群因某种原因的总死亡人数与该人群同期平均人口数之比。公式：k=1000、或100000/10万意义：反映一个人群总的死亡水平，是衡量人群因病、伤死亡危险大小的指标。,伦敦烟雾与超额死亡的关系,流感流行期,大雾期间,大伦敦区,伦敦区,其它城镇,2、病死率fatalityrate定义：表示一定时期内（一般为一年），患某种疾病的人群中因该病而死亡的频率。公式：意义：常用来说明疾病的严重程度和医院的医疗水平。受疾病的严重程度、早期诊断水平和医院治疗水平等的影响。,定义：指患某种疾病的人（或接受某种治疗的某病病人）经n年随访，到随访结束时仍存活的病例数所占的比例。公式：应用：评价某些慢性病如癌症、糖尿病、心血管疾病等远期疗效。,生存率survivalrate,疾病流行的强度,散发,流行,大流行,爆发,散发,散发（sporadic)：指某病在一定地区的发病率呈历年来一般水平。或者某病发病人数不多，病例间无明显的相互传播关系。一般适用于较大范围的地区。理解：“历年来一般水平”一般参照前三年该病的发病率。,散发的原因：对传染病来说该病常年流行，居民有一定的免疫或免疫水平；隐性感染为主的传染病，如乙型肝炎；传播机制比较难以实现的传染病，如狂犬病；潜伏期长的传染病，如乙型肝炎。,爆发,爆发（outbreak）指一个局部地区或集体单位的人群中，短时间内突然发生许多临床症状相似的病人。理解：短时间是指该病的最长潜伏期内。常有共同传播途径或接触共同传染源,流行,流行（epidemic)：指一个地区某病发病率显著超过历年的散发发病率水平。说明存在促进发病率升高的因素，引起注意。理解：“显著”的实质是统计学检验具有显著意义。疾病的流行和散发是相比较而言的，这种相对性既表现在数量上，也表现在时间、空间上。大流行(pandemic),疾病分布的描述,人群分布年龄性别职业种族和民族社会阶层婚姻状况和家庭,地区分布国家间和国家内的分布城乡分布地方性,时间分布短期波动季节性周期性长期趋势,疾病的地区、时间、人群分布的综合描述,地区分布（geographicdistribution）,1、国家间的分布心血管疾病：日本其它西方国家2、国家内的分布血吸虫病：3、城乡分布高血压、糖尿病等慢性病：城市乡村虫媒传染病、寄生虫病、地方病等：乡村城市呼吸道传染病：城市乡村,全球人群血糖升高现患状况分布（2008）,4、疾病的地方性(endemicofdisease),概念：由于自然环境和社会因素的影响而使一些疾病，包括传染病和非传染病，常在某一地区呈现发病率提高或只在该地区存在，这种状况称为地方性。自然疫源性：自然疫源性疾病自然疫源地统计地方性：自然地方性：,二、时间分布(distributionbytime)When?Time在不同的时间内，卫生事件的发生频率可能发生变化；探讨人群与地区对疾病的影响，不能离开时间因素。疾病的时间分布有四种类型：,1、短期波动（rapidfluctuation)也称“时点流行”，又称“爆发”。定义：疾病在某一集体或固定人群中，短时间内发病数突然增多。原因：多半由于许多人短期接触同一致病因子引起。形式：发病有先后；潜伏期有长短。常见疾病：食物中毒、伤寒、痢疾及甲型肝炎等。,2、季节性(seasonality)也称“季节波动(seasonalvariation)”。形式：严格季节性多为虫媒传染病，如乙脑季节性升高菌痢,3、周期性（periodicalrecurrence,cyclicchange）定义：一些传染病相隔若干年发生一次流行，并具有规律性，称为周期性。多见于呼吸道传染病。如麻疹在计划免疫前隔年流行流感10-15年流行一次条件：（1）大量的易感者存在（2）传播机制容易实现（3）存在较稳固的病后免疫,4、长期变异（变动）(secularchange)或称长期趋势定义：疾病的感染类型、病原体种类及其宿主在相当长的时间内随着人类生活条件的改变、医学技术的进步、自然条件的变化而发生显著变化，称为长期变异。原因：（1）病因或致病因素发生改变（2）传染病病原体的生物学变异（3）诊断水平的提高（4）登记报告制度的完善（5）人口学特征的改变,三、人群分布(distributionbypopulation),Who?Person不同特征人群的行为和环境暴露不同，其疾病的分布可能不同。研究疾病的人群分布有助于探讨流行因素和致病原因。,（一）年龄年龄是人群分类的重要特征标识，也是描述疾病在人群中分布的重要因素。大多数疾病的发病率或死亡率都与年龄有关。,死亡率：,发病率：,幼年型大多数传染病，也称儿童传染病，如麻疹、脊灰等。,青壮年型血吸虫病、淋病、爱滋病等。,高年型胃癌、乳腺癌、冠心病、脑卒中等。,幼年高年型一些呼吸道疾病，如肺炎、上呼吸道感染等。,(JSMausner,1985),四组不同人群女性乳腺癌年龄别发病专率（SchottenfeldD,1982,引自耿贯一，1996）,1/10万妇女,发病率,年龄组,十三省市各年龄组合计糖尿病患病情(李立明,1996),疾病年龄分布的研究,研究疾病年龄分布的目的分析疾病不同年龄分布的差异提出重点保护对象及确定高危人群（populationathighrisk）年龄分布差异的原因（总的思路）免疫水平状况的差异暴露危险因素的机会不同预防接种改变某些疾病固有的发病特征,疾病的年龄分布的分析方法免疫水平状况的差异横断面分析出生队列分析,6489岁,疾病的年龄分布的分析方法1,横断面分析(cross-sectionalanalysis)：取不同年代不同年龄组人群的发病率、患病率或死亡率进行描述。说明同一时期不同年龄死亡率变化和不同年代各年龄组死亡率变化特点：适用于病程短的急性病或传染病的年龄分布缺点最大的缺点是不能显示致病因子与年龄关系不能说明不同年代出生的各年龄组死亡趋势不能显示慢性病的致病因素与年龄关系因为暴露时间距发病时间可能很长，而且致病因子在不同时间的强度可能有变化,疾病的年龄分布的分析方法2,出生队列分析(birthcohortanalysis)：对同一年代产生的人群在不同年龄阶段某病的率进行分析。评价疾病年龄长期变化趋势及提供病因线索阐明致病因子与年龄关系主要分析下列三个方面的作用：年龄本身时期（时代）特点暴露经历疾病的年龄分布的分析方法免疫水平状况的差异横断面分析出生队列分析,性别,探讨两性疾病率的不同有助于探索致病因素。暴露机会不同是重要的环境因素。外因生理、解剖等生物属性不同是造成男女发病不同的首要原因。内因除乳腺癌、宫颈癌外，男女皆患的癌症：均男性女性胆囊炎、胆石症和地方性甲状腺肿等：女性男性。传染病：则随接触机会不同而变。男女职业差异、两性生活方式、嗜好不同，事实上两性差别的原因是多方面的，仍需研究。,AIDS-死亡性别与种族,（三）行为“现代文明病”（thediseasesofmodernization）“生活方式疾病”（thediseasesoflifestyles）最常见的不良行为方式有：吸烟、酗酒、吸毒、不正当性行为、静坐生活方式等。（四）职业（五）民族或种族同一暴露因素对不同民族造成的致病性不同。遗传易感性同一疾病在不同民族或种族中的分布不一致。遗传和暴露（六）家庭家庭聚集性传染病：探索传播途径、传染源非传染病：探索环境和遗传因素的影响,“三间分布”的综合描述移民流行病学migrantepidemiology概念：观察某种疾病在移民人群、移居国当地人群及原居住地人群中发病率、死亡率的差别，以探索该病的发生与遗传和环境因素关系的一种研究方法。,日本人、在美国的日本移民、美国白人一些死因的标化死亡率比（1959-1962）,肥胖,流行病学病因推断,调查前准备病例确诊、对病人及其家属的访谈、现场勘查采集标本对当地医疗机构的调查上报可通报,加强监测开展动物及周围环境调查分析数据开展专题调查实施防制措施上报可通报,何谓病因？,古代：疾病对人群的危害认识不够微生物致病学说疾病的传染现象与机体免疫多病因学说实验研究与逻辑辨证现代病因概念概率因果观未来危险因素导致疾病的机制,因果观及其发展Aristotle的四原因说BaconF决定论Hume概率论因果观,第一节病因的概念,科学技术的发展,疾病谱的变化,疾病研究发展,病因研究,分布研究,群体预防,临床治疗,Koch关于传染病的病因学说该种微生物只能发现于该种疾病的病人体内，而不能发现于其他疾病的病人或健康人体内该病原体能从患者体内获得纯培养纯培养的微生物接种易感动物能引起该种疾病从被感染的动物体内又能分离出该病原体,定性定量,病因概念的发展1,早期传染病流行（contagion）-环境卫生,Hippocrates的著作“Airs，waters，places,Sydenham等人关于疾病的“瘴气学说(miamatheory)”,细菌发现及细菌学兴起-病原体,意大利人G.Fracastoro(14781553)最早提出：特异的疾病与特异的“传染物”有关，其同行GCarclano于1557年指出：疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物。,特异病因学说”(单病因说),每一种疾病必定是由某一种特异的致病因子(病原微生物)所引起的,1880年，德国慕尼黑的vonPettenkoffor用霍乱菌作自身试验时，亲自口服了一杯新鲜的霍乱菌混悬波，但未患霍乱,否定单病因学说,危险因素(riskfactor):使疾病发生概率即危险升高的因素,保护因子(protectivefactor):表明那些能使人们疾病率下降或维持在较低水平的因子。,病因概念的发展2,病因强度及病因因素间的交互作用,病因强度病因强度关联的强度群体水平的观察指标因不同疾病、不同时间、不同作用方式而不同病因因素间的交互作用病原微生物、遗传、环境、机体受不同因素作用方式、强度影响,Lilienfeld病因学说：那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因；当它们之中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。,MacMahon的因果关联定义：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。,病因概念,Itmaynotalwaysbepossibletodemonstratethisalteration.,实验研究角度：“指在实验的、纯粹的条件下，可引发疾病病理过程的特定因素，有化学的、物理的、生物的、精神心理的以及遗传等数类”，这些引起疾病发生的诸因素的综合就是病因。,流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义,伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）,不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施,情况X是必要条件X是充分条件发病机制情况和举例X导致Y此情况很少见，触电(X)电击伤(Y)XZ导致Y因仅有X，条件还不够充分，必须配合其他条件X伤寒杆菌Z对伤寒无免疫Y伤寒X导致Y此情况较少见Z也可导致YX-长久日晒(如果Z也是Y-中暑和类中暑充分条件)Z-高温作用X+Z导致Y因仅有X不足以致病W+Z导致Y导致生病；X不是必要的X高血压Z血管硬化W老年(或其它)Y脑血管病表中的Z和W表示其它的自变量-病因因子。,充分病因与必要病因,二、病因模型,三角模型,疾病因素模型,病因网模型,轮状模型,三角模型,致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病,流行病学三角,宿主,致病因子,环境,病因模型,轮状模型,核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境强调环境与机体的密切关系以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些,轮状模型,生物环境,遗传核,社会环境,宿主(人),理化环境,疾病因素模型,病因链模型,病因链：是指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果,病因网络模型,冠状动脉心脏病病因网示意图mausner,病因研究指南,宿主病因先天的基因、染色体、性别差异后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史环境因素生物的：病原体、感染动物、媒介昆虫、动植物化学的：营养素、化学药品、微量元素、重金属物理的：气象、地理、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动社会的：社会/人口、经济、家庭、习惯、兴趣、教育文化、医疗保健、职业、政治、宗教、风俗等宿主因素与环境因素的交互作用,大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率,多因素病因理论的实际意义,直接形成或分析建立病因假设,检验病因假设,病因推断证实,1,2,3,病因研究的方法,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,现况调查病例报告生态学研究,病例对照研究队列研究,实验性研究,临床实验现场试验社区试验,建立病因假说,验证病因假说,检验病因假说,图9-6流行病学病因研究方法,一、建立病因假设的途径,MILLScannon,求同法求异法同异并用法共变法类推法,由描述性研究提供,直接形成：,(Hypothesis-deductionmethod),患病暴露a患病非暴露b不患病暴露c不患病不暴露d,求同法（methodofagreement）事件（病例,A）有关（暴露）因素A,B,C,D-x,w,y,zA,E,F,G-x,t,u,v所以，x是A的原因,举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）,Mill准则（Millscanons）,求异法（methodofdifference）事件（对照,非A）有关（暴露）因素B,C-(x不出现),w,yD,E-(x不出现),z,tF,G-(x不出现),u,v所以，x是A的原因,举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无x）,同异并用法（jointmethodofagreementanddifference）(1)求同部分+(2)求异部分所以，x是A的原因,举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均无乙肝感染,共变法（methodconcomitantvariation）事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C-x1,w,yA2,D,E-x2,z,tA3,F,G-x3,u,v所以，x是A的原因,举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加,剩余法（methodofresidues）事件有关（暴露）因素A,B,C-x,w,yB-wC-y所以，剩余的x是A的原因,举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他“剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素(x),关联线索,临床证据线索病例报告提供的病因线索治疗性诊断提供的病因线索药物不良反应的病因线索人群分布线索动物研究线索,暴露：Exposure,研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素。,关联：Association,统计学的相关，可作“因素与疾病可能相关或因素可能是疾病的危险因素、病因”的结论。,二、检验假设,比较的结果差异有统计学学意义联系,三、验证假设,动物实验人群试验抽样概率抽样非概率抽样随机分组重复,不同研究方法的因果关系论证强度比较,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,研究概述19591961年间，在西德、英国等超过46个国家发生一万例以上短肢畸形（又称海豹畸形）新生儿，其主要表现为四肢长骨多处缺损。如缺臂、缺腿、指（趾）畸形、无耳、无眼、aa缺肾、缺胆囊、肛门闭锁及心脏畸形等，在西欧国家引起极大的震惊。经临床、流行病学与动物实验等病因研究证明这是由于孕妇在妊娠48周期间服用了沙利度胺(Thalidomide，反应停)而引起。反应停是当时广泛用于治疗妊娠呕吐的药物。该药从市场撤消后，病例已较少见。反应停灾难发生后，不少国家建立了先天性畸形监察系统与制度，加强药物流行病学的研究，并改进了药物筛选、生产与使用的管理方法。,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,描述性研究探寻病因线索描述分布特征,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,病例对照研究筛选危险因素1963年WeickerH等通过病例对照研究分析短肢畸形和反应停的关系。他们回顾性调查了200个病例的母亲和200个健康婴儿的母亲，排除了放射线、避孕药、堕胎药、去污剂等因素，发现反应停有统计学意义。并且认为末次月经第一天后-日内服用反应停最危险，与服用剂量无明显关系。,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,通过前瞻性队列研究验证因果联系McBridgeWG1963年报道了前瞻性研究的结果。他们在短肢畸形流行期间观察了24例怀孕后8周内有服用反应停史者和21485例怀孕早期无服用反应停史者的新生儿状况（表13-4）。结果发现服用反应停孕妇婴儿中有10例发生短肢畸形，发病率为42%，而对照组仅有51例发生肢体缺陷，发病例为0.24%，相对危险度RR=42/0.24=175.53；归因危险度AR=42-0.24=41.76（%），即不服药则肢体畸形出现率可减少41.76%。初步证实反应停与海豹式短肢畸形存在因果联系。,流行病学病因研究实例反应停与先天性畸形,通过干预试验，肯定因果联系。通过人群干预试验，1961年后禁止出售反应停，海豹短肢畸形发病率明显下降。进一步确定反应停是海豹式短肢畸形的病因。此外，一些学者在反应停导致海豹短肢畸形灾难发生后进行了动物实验，结果表明反应停对胚胎形成和发育有明显的致畸作用，并且有明显的种属特异性。即反应停能够诱发小鼠和猴子发生与人类相似的畸形综合征，但未在大鼠模型中观察到。最近的研究则发现沙利度胺导致海豹肢症可能跟影响内皮祖细胞的存活和分化有关。,因果推断,因果联系：需要排除虚假联系和间接联系，再进行病因推断虚假联系：由研究过程中的偏倚，或错误的方法、判断造成间接联系：由混杂因素的影响造成,联系,BAC,可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成。,因果推断排除虚假联系和间接联系判断因果联系因果判断标准,虚假联系和间接联系的产生病因研究中的偏倚及其控制,ErrorBias在研究设计到研究执行的各个环节中出现的系统误差及解释结果的片面性，使研究结果系统地偏离真实值。在流行病学研究中，样本人群所测得得某变量系统地偏离了目标人群中的真实值，使得研究结果或推论的结果与真实情况之间出现偏差，这是由系统误差造成的。分类：选择偏倚信息偏倚混杂偏倚,病因推断过程,E与D之间,病因判断的常用标准standardofcausalestimationincommonuse,关联的时序性（temporality）,指因与果出现的时间顺序怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。,关联的强度（strength）,指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用OR或RR值来描述关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大,关联的可重复性（consistency）,指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论；系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。,指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）,关联的特异性（specificity）,剂量-反应关系（dose-responserelationship）,指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。,生物学合理性（biologicplausibility）,指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。,关联的一致性（coherence）,指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。,实验证据（experimentalevidence）,指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessationeffect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,应用实例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,1982年澳大利亚医生BarryMarshall和RobinWarren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联,关联的时序性,幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生,前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年（RosenstockSetal.Gut）,关联的强度,综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416,美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）,我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达15.63（95%CI：5.0548.43),关联的可重复性,世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联,系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例,（AghaAetal.ScandJGastroenterol）,综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。,关联的特异性,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：,用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发,70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多,剂量-反应关系,随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系,过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降,台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况,剂量-反应关系,71,因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加,46.4/10万,13.6/10万,（/10万）,生物学合理性,幽门螺杆菌,胃窦部黏膜的上皮细胞,刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌,胃窦D细胞释放生长抑素,胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害,胃酸分泌过多,十二指肠酸液浓度的升高,十二指肠内的胃上皮化生,黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成,关联的一致性,诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌,Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现：各组的感染率高达80%100%其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33%10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05）,实验证据,Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明:在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于未治疗组,现场流行病学调查,针对疾病（多见为传染病）的暴发或流行等突发性公共卫生事件展开的调查根本目的：及时控制疫情蔓延或疾病发展确定病因（包括传染源、传播途径、高危人群以及危险因素），以便及时采取针对性措施减轻危害、控制发展调查论文或学术报告，更重要的是疾病控制的效果和防治对策建议,流行病学词典,流行病学现场调查工作步骤,调查前准备病例确诊、对病人及其家属的访谈、现场勘查采集标本对当地医疗机构的调查上报可通报,加强监测开展动物及周围环境调查分析数据开展专题调查实施防制措施上报可通报,传染病病原检测思路,排除法直接查找常用的病原学检测方法细菌涂片镜检电镜直接观察病原形态、鉴定病毒、细菌分离培养鉴定抗原检测，如免疫荧光、PCR、芯片检测血清学抗体检测,病原学病因与流行病学病因,都重要但流行病学病因更重要。对于突发事件、不明原因疾病流行，即使暂时不清楚其病原，弄清流行病学病因也能有效控制控制疾病发展预防疾病再次发生弄清不明原因疾病的病原需要时间在清楚霍乱的病原体是霍乱弧菌前很久，已经知道病人粪便污染水源、食物，可导致霍乱流行，已可以采取有效措施控制该病退伍军人病流行后1年多才确定军团菌是其病原发现艾滋病病人后2年多才发现HIV是其病原,？,隐性感染人群传播？环境污染、宿主扩散？,严格管理野生动物,交叉感染基因重组,交叉感染基因重组,疫苗等,禽流感疫情控制,门诊发现病人,入院检查,群体性不明原因疾病流行病学调查,？,事件A,2005年7月11日四川省资阳市某区CDC接到资阳市第三人民医院报告：收治1例疑似流行性出血热病人，流行病学不支持，请调查、核实区CDC当日至医院调查采集血样，7月12日送血样至四川省CDC检测7月12日下午区CDC接到资阳市第三人民医院报告：再次收治1例疑似流行性出血热病人，病危实施调查过程中，第2例病人死亡医院回顾调查显示：近半月来，市三院共收治4例类似病例，其中2例死亡，1例不详（自动离院），1例在治疗中病例均有进食或接触不明原因死亡病死猪、羊肉史症状体征：首发症状为高热、乏力等流感样症状，伴恶心、呕吐进而出现低血压、晕厥、休克症状，伴面部、上臂、胸部淤斑；临床检验：白细胞进行性增加、血小板进行性减少、尿蛋白增高,问题？,这是一起传染病暴发？是否需要作进一步调查？如何调查？,事件A,2005年，四川的“猪链球菌病”（至8月20日）截止8月4日12时，四川累计204例，死亡38例资阳、内江、成都等12个市，37个县(市、区)131个乡镇(街道)，195个村(居委会)平均每个乡镇有1.6个病例，平均每个村1个病例。6月下旬开始，7月16日起增多，22日高峰7月28日下降，8月4日以后，无新发至8月20日，已治愈出院146例，现住院病例20例，病情稳定，无新发累计病死生猪647头发生在资阳、内江、成都、绵阳、自贡、泸州、南充、德阳等8个地市、21个县市区88个乡镇、149个村8月7日至8月20日，己连续13天无生猪新发病例。,事件B,YL县某省著名风景区所在地，NX族聚居地2005年11月1日9:19时，YL县CDC接到YL县人民医院报告YL县人民医院收治的一例住院肺炎病人发生死亡，因该病例病情进展很快，病因不明，请求调查,两个事件的共同点(1),突发面对的问题具有突发性，什么时候都可能发生，难以预测，不可“琢磨”群体性涉及不是特定个体，而是不特定人群，具有公共性未知数多来龙去脉不清楚危害程度和社会后果心中无数没有现成的应对措施未知容易引起公众恐惧未知涉及技术层面，社会方面，政治层面,两个事件的共同点(2),危害已经或可能对健康、生命、社会造成很大危害不小心可能造成星火燎原，铸成大错轻者中毒、患病对健康的长期影响死亡重者公众不安和焦虑情绪诉讼和赔偿对经济的打击社会稳定国家安全,两个事件的共同点(3),应急必须尽快对事件做出正确反应在信息不完整的情况下必须亲自或派得力人员赴现场解决问题卫生部门、政府及其他部门政府重视、媒体关注、公众关心,群体性不明原因疾病的特征,突发要解决的问题出乎预料应急必须立即作出正确反应现场必须亲赴现场解决问题限制调查深度可能受限,不明原因疾病暴发的特征,暴发初期：临床医师不熟悉，不清楚诊断治疗方法预防医生不熟悉，预防控制措施不精确行政官员不熟悉，预防控制策略不正确公众得不到可靠的信息支持，容易造成恐慌,突发公共卫生事件流行过程,流行病学预警和确认在应对中的作用,准备,暴发控制,发现核实,一起腹泻暴发发病时间分布,206例病例的发病时间分布图,206例病例的发病时间分布图,206例病例的发病时间分布图,148,病因研究的一般过程：建立病因假设检验病因假设病因推断,直接形成描述性研究病例对照研究,病例对照研究队列研究实验研究,分析性研究,149,队列研究（群组研究、定群研究、前瞻性研究）（prospectivestudy,incidencestudy,follow-upstudy,longitudinalstudy）,概念(原理)：将范围明确的一组人群根据其是否暴露于某因素或暴露于该因素不同水平进行分组（分成暴露组与非暴露组或对照组），随访适当长的时间，观察并比较亚组间疾病或研究结局发生率的差异，以检验暴露因素对疾病或研究结局发生的影响。,队列研究设计原理,150,概述,队列（cohort）：固定队列（fixedcohort）人群都在某一段时间或一个短时期内进入队列，对人群进行随访到观察期终止，不再加入新成员。动态人群（dynamicpopulation）在某一时期确定队列后，可以随机增加新的观察对象。,指在一定期间对其进行随访的人群组。流行病学中表示一组有共同经历或状态的特定研究人群(如居住在北京地区或血清胆固醇和血脂水平较高等)的一组人群。,151,暴露（Exposure）,指研究对象曾经接触过某些因素，或具有某些特征，或出于某种状态，或经历或某种事件。危险因素保护因素,2020/6/1,152,队列研究,随访,暴露,对照,153,队列研究分类,前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy，historicalprospectivestudy）追溯过去某个时间的暴露情况，调查那时以来的发病情况，对暴露人群和非暴露人群进行比较，以研究暴露与疾病的关系。双向性队列研究（ambispectivecohortstudy）,154,（历史性）研究开始（前瞻性）,继续跟踪收集资料,过去现在将来,双向性队列研究,Time,2020/6/1,155,Schematicrepresentationofthenaturalhistoryofdisease,STAGEOFSUSCEPTIBILTYPRE-CLINICALDISABILITYDISEASESYMPTO-DISEASEORRECOVERYMATICTISSUEResolutionorCHANGESPre-PathogenesisPathogenesisSequelaeLEVELOFPREVENTIONPrimarySecondaryTertiaryMODESOFHealthPromotionDetectionTreatmentandINTERVENTIONSpecificEarlyRehabilitationProtectionDiagnosisLimitationofPromptDisabilityTreatment,C,A,B,E,D,OutcomeDeath,Chronicity,ResidualDisability,InapparentorSubclinical,ClinicalDisease,ClinicalHorizon,156,研究步骤,选择并确定研究因素（提出假设）选择研究对象即队列的选择估计样本含量确定研究内容收集资料（随访）、控制偏倚资料整理与结果分析结论与报告,157,研究对象的选择,确定暴露组和非暴露组暴露组与非暴露组除暴露经历不同外，其它各方面条件应尽可能相近选择方法：高危险人群职业人群特殊暴露人群如研究肺癌危险因素时，选择石棉工人，研究肝癌选择乙型肝炎病毒携带者为暴露组。高危险人群的对照组选择同时选择一组有可比性但不暴露于该研究因素的人群作为对照组和一个地区的整个人群的发病率和死亡率比较。,158,对照人群的选择对照的类型有：（1）内对照在同一研究人群中，把没有暴露或暴露水平最低的人作为对照（2）外对照职业人群或特殊暴露人群常需在该人群之外特设平行对照组（3）一般人群对照（4）多重对照进行队列研究时，如有可能最好做多种对照比较，即除选用非暴露人群或低水平暴露人群作为对照外，还应与一般人群比较。,159,资料的收集,暴露资料（即基线资料）结局资料两组人群特征资料,160,结果分析,队列研究是发生率的研究，包括疾病发生率和死亡发生率。计算暴露组、非暴露组的发病（死亡）率和其差别的显著性检验；计算暴露因素与发病的关联强度如相对危险度等；剂量反应关系的分析。,161,联系的测量(关联强度),实质上比较暴露组和对照组之间的率的差值（归因危险度，AR；超额危险度）和比值（相对危险度RR）。,162,相对危险度（relativerisk，RR；率比，rateratio）,是暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病发病率（或死亡率）之比。意义：RR说明暴露组发病（死亡）的危险是非暴露组的多少倍。可信区间：RR是评价暴露与疾病联系的一个样本值，即点值，应考虑到抽样误差的存在，估计此值的总体所在范围，常计算RR95%可信限。,163,归因危险度（attributablerisk,AR）特异危险度或率差（ratedifference,RD）是暴露组的发病（死亡）率（Ie）与非暴露组的发病（死亡）率（Iu）之差。归因危险度百分比（AR%或ARP）:AR表示暴露组中完全由暴露因素所致的发病（死亡）率。,164,人群归因危险度（populationattributablerisk，PAR）人群归因危险度百分比（PAR%或PARP）,PAR：是测量人群中由于暴露于某因素导致的发病率或死亡率，说明暴露的“社会效应”。计算公式如下：PARItIuIt为全人群某病发病（死亡）率；Iu为非暴露组的某病发病（死亡）率,165,PARP：是人群中因暴露于某因素所致的发病（死亡）占人群发病（死亡）的百分比，也即说明消除该因素后产生预防该病的效果占多大比重，具有公共卫生学意义。,由于AR是从暴露组和非暴露组人群资料而得，而这两组人群比例不一定与目标人群中两者的比例一致。因此要说明某暴露因素对人群的危险性大小,用PAR%指标更合适。,166,剂量-反应关系,趋势性检验重新分组分类,167,研究实例：吸烟与肺癌关系的队列研究,研究背景：20世纪上半叶英国肺癌死亡率上升迅速生态学分析发现与烟草消耗有平行关系Doll与Hill1948年进行病例对照研究1951年Doll与Hill开始进行队列研究研究对