实验流行病学 2VIP

实验流行病学,ExperimentalEpidemiology,第六章,赵景波教授,哈尔滨医科大学公共卫生学院,第六章实验流行病学,实践是检验真理的唯一标准Practiceisthesolecriterionfortestingtruth实验是验证假设的最好方法Theexperimentfortestinghypothesisisthebestmethod,引言,第六章实验流行病学,第一节概述第二节设计和实施第三节资料的整理与分析第四节临床试验第五节现场试验和社区试验第六节优缺点和应注意的问题,目录,第六章实验流行病学,第一节概述,发展简史定义特点主要类型,第六章实验流行病学,一、发展简史,实验室：动物研究传染病流行规律走出实验室：人群实验理论和方法的成熟,第一节概述,第六章实验流行病学,推荐参考文献吴涛,詹思延,李立明.流行病学实验研究发展历史.中华流行病学杂志2004;25(7):633-636.,历史,发展,一、历史与发展,第六章实验流行病学,二、定义,第一节概述,实验流行病学(experimentalepidemiology)研究以人群为研究对象的实验研究:又称流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）,第六章实验流行病学,第一节概述,观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究,第六章实验流行病学,观察性流行病学(描述性+分析性流行病学)(Observationalepidemiology)自然条件下人群中事件分布规律和决定因素实验性流行病学(Experimentalepidemiology)人为条件下人群中事件分布规律和决定因素,第一节概述,第六章实验流行病学,将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施，对照组接受对照措施或安慰剂，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,一、实验流行病学(Experimentalepidemiology)概念,第六章实验流行病学,安慰剂(placebo),安慰剂一般是乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与实验药物或制剂极为相似。使用：1、所研究的疾病尚无有效的防治药物2、对研究对象的病情无影响,第六章实验流行病学,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组（干预措施）,对照组（对照措施）,样本,目标人群,第一节概述,结局+,结局,第六章实验流行病学,三、基本特点（征）,前瞻(Follow-up):前瞻性研究干预(Intervention):施加一种或多种人为干预处理随机(Random):研究对象随机分配到比较组对照(Control):有平行的或可比的实验组和对照组,第一节概述,第六章实验流行病学,四、主要类型,临床试验（clinicaltrial)based-patients现场试验(fieldtrial)based-population社区试验(communitytrial)based-community,第一节概述,评价药物、治疗方法,评价疾病预防措施效果,评价某种预防措施效果,(一)按研究场所划分,后二者的区别,目前尚没有统一的分类方法,第六章实验流行病学,四、主要类型,真实验(trueexperiment)：一个完全的实验必须具备四个基本特征。类实验(Quasi-experiment,semi-experiment)：一项实验研究缺乏其中一个或几个特征，这种实验称为类实验。,(二)按设计基本特征,第六章实验流行病学,第六章实验流行病学,第六章实验流行病学,第二节设计和实施,明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组,包括14个基本内容,第六章实验流行病学,确定对照的方式,盲法的应用,确定实验观察期限,选定结局变量及其测量方法,确定基线数据，建立监测系统,对象的随访和资料收集,确定统计分析方法,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,一、明确研究目的(objectiveofresearch),首先要阐明研究背景与研究目的。研究临床问题还是健康问题？依据什么？是研究预防效果？是研究治疗措施？还是验证病因？明确目的决定采用什么方法来解决,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,二、确定研究类型和研究设计,根据研究目的，选择合适的研究类型和设计类型评价药物治疗效果-临床试验评价疫苗效果-现场试验评价饮水加氟预防龋齿的效果，社区实验设计类型可选RCT、交叉试验、序贯试验等,第二节设计与实施,(Typesofstudyanddesign),第六章实验流行病学,三、选择实验现场,人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受,第二节设计与实施,(Selectionofexperimentalfield),第六章实验流行病学,四、选择研究对象,对干预措施有效：如对某疫苗预防某疾病的效果进行评价，应选择某病的易感人群为研究对象，要防止将患者或非易感者选入。研究对象的代表性好：即样本应具备总体的基本特征，如性别、年龄、种族等特征要与总体一致。预期结局事件发生率较高：如评价疫苗预防传染病的效果，应选择在相应传染病高发区人群中进行。,第二节设计与实施,(Selectionofsubjects),第六章实验流行病学,四、选择研究对象,容易随访的人群：可选择有组织的人群干预措施对其有益或至少无害：例如，在新药临床试验时，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。依从性好、乐于接受并坚持试验：为了防止和减少不依从者的出现，对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；要注意设计的合理性，实验期限不宜过长；要简化干预措施等，以便取得研究对象的支持与合作。,第二节设计与实施,(Selectionofsubjects),第六章实验流行病学,五、确定干预(intervention)措施,研究计划要列出具体的干预措施如评价临床药物治疗效果，需列出药物名称、来源、剂型、计量、用法、等等,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,六、样本量(samplesize)确定,结局事件（如疾病）在未干预人群/对照组中的预期发生率：发生率越低，需要的样本量越大，反之亦然。实验组和对照组结局事件比较指标的差异大小：差异越小，即干预效果越不明显，所需样本量越大，反之亦然。第I型（）错误出现的概率：取0.01时，所需的样本量比0.05时大第II型（）错误出现的概率：1-称把握度（power），把握度要求越高，则所需样本量就越大。单侧检验或双侧检验研究对象分组数量,第二节设计与实施,影响样本含量大小的主要因素,第六章实验流行病学,非连续变量的样本量计算,N：为计算所得一个组的样本大小,对照组发生率,水平相应的标准正态差,试验组发生率,为1-水平相应的标准正态差,（p1+p2）/2,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,非连续变量样本量计算的实例,假设对照组的发病率为40%，实施干预措施使发病率下降20%才有推广使用价值，规定=0.01，=0.05，把握度=0.95，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？P1=40%,P2=20%,Z和Z可查表得出，双侧Z=2.58，Z=1.64，P（平均率）=（0.4+0.2）/2=0.3，代入公式：N=184（一个组的样本含量）即每组约需观察184例。,第六章实验流行病学,连续变量样本量,公式适用于N30时,估计的标准差,两组连续变量均值之差,水平相应的标准正态差,为1-水平相应的标准正态差,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,连续变量样本量计算的实例,假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl,已知从其它资料获得血清胆固醇平均基线为215mg/dl,胆固醇的标准差为25mg/dl,本设计为双侧检验，=0.05，=0.05，本例=25，=15，查表Z=1.96，Z=1.64，代入公式：N=2X(1.96+1.64)X252/152=72（一个组的样本量）即每组约需观察72例。,第六章实验流行病学,确定样本量还要考虑的做法,在实际工作中，研究对象难免有一定的失访、不依从，一般可在估算的样本量的基础上适当增加10%-20%。,第六章实验流行病学,在实验研究中，随机化是一项重要的原则。随机化的目的：通过随机化分组，使每个研究对象都有同等机会被分到各组中去，以平衡实验组与对照组已知与未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更为可靠。,七、随机化(randomization)分组,第二节设计与实施,研究对象,实验组,对照组,随机分组,混杂因素,第六章实验流行病学,简单随机化法(simplerandomization)分层随机法(stratifiedrandomization)整群随机法(clusterrandomization),随机化分组-常用的方法,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,简单随机分组,EpiCalc2000,(simplerandomization),第六章实验流行病学,分层随机分组,总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各层内再进行前述的简单随机分组,(stratifiedrandomization),第六章实验流行病学,整群随机分组,以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性(群间变异越小越好),(clusterrandomization),第六章实验流行病学,八、设立对照(control),要正确评价干预措施的效应，必须要设立严格的、合理的对照，主要是便于比较、控制偏倚。,第二节设计与实施,研究结局,干预因素,非干预因素,因素A因素B.,设立对照组排除非干扰因素的影响,第六章实验流行病学,（一）影响实验流行病学研究效应的因素,1、不能预知的结局(unpredictableoutcome)：一些生物学个体因素可能影响结局效应,第二节设计与实施,1）一般人口学特征：年龄、性别、种族、2）机体的免疫状况3）机体的遗传因素4）精神心理因素个体自身因素差异是客观存在的，对干预的反应可能也是不同的,第六章实验流行病学,（一）影响实验流行病学研究效应的因素,2、疾病自然史(naturalhistoryofdisease),第二节设计与实施,1）疾病有自愈倾向2）有季节性或周期性,不设立对照，疾病自然史的效应很难与干预措施的真实效应区分开来,例如慢支药物治疗.,第六章实验流行病学,（一）影响实验流行病学研究效应的因素,3、霍桑效应(Hawthorneeffect),第二节设计与实施,指正在进行的研究对被研究者的影响，通常是有利的影响。,如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对于干预措施产生正面效应的影响。,例如：三氧化二砷治疗白血病,第六章实验流行病学,（一）影响实验流行病学研究效应的因素,4、安慰剂效应(placeboeffect),第二节设计与实施,指某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，这种心理效应甚至影响生理效应，尤其是干预措施后，观察的结局指标为主观指标时，这个效应包括安慰剂的效应。例如：速乐安定-催眠,第六章实验流行病学,（一）影响实验流行病学研究效应的因素,5、潜在的未知因素(Potentialunknownfactors)的影响,第二节设计与实施,目前，可能存在尚未被认识的未知因素，影响干预措施的效果,以上情形，为了避免偏倚，要设对照组，对照组要接受对照措施。,第六章实验流行病学,（二）设立对照的方式(modeofcontrol),1、标准方法对照：常规或现行最好的治疗方法2、安慰剂对照3、自身对照：实验前后以同一人群做对比,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,（二）设立对照的方式,4、交叉对照(Crosscontrol)在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验。这种对照有一个前提，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中难以保证，因此，这种对照的应用受到一定限制。此外，尚有历史对照、空白对照等，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,九、盲法(blinding)-为什么设盲法,流行病学实验,第二节设计与实施,获得研究的真实性,为了避免偏倚，要设盲法。,研究对象选择,研究者、研究对象的主观因素,设计阶段,资料收集阶段,统计分析阶段,盲法：是一种避免知晓研究对象接受何种处理的策略。主要是避免主观因素干扰。,第六章实验流行病学,盲法的应用,单盲（singleblind）研究对象不知道自己是实验组还是对照组优点：研究者及时处理研究对象可能发生的意外情况缺点：避免不了研究者方面带来的主观因素的影响,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,盲法的应用,双盲（doubleblind）：研究对象与研究者均不知道研究对象的分组情况。优点：避免研究对象与研究者带来的主观因素的影响。缺点：一旦出现意外，研究者较难及时处理。,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,盲法的应用,三盲(tripleblind)：研究对象、研究者、负责资料收集者不知道研究对象的分组情况优点：理论上更为合理，减少了来自于三个方面的偏倚缺点：实际实施难度大。,第二节设计与实施,第六章实验流行病学,我猜我猜我猜猜猜,即使是药物有时也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验,要注意,GuessGuessGuess,第六章实验流行病学,盲法的应用,非盲法：研究对象、研究者、负责资料收集者知道研究对象的分组情况，开放试验。适合情形：观察指标：客观的无法实施盲法,第二节设计与实施,非盲法：OpenTrial,第六章实验流行病学,十、确定实验观察期限,根据实验目的、出现结局事件的周期，确定实验观察的期限。临床试验观察时间短，现场试验与社区试验观察时间长传染病观察时间短，而慢性病观察时间长（有的长达十几年的研究）,第二节设计与实施,Theexperimentalobservationperiod,第六章实验流行病学,十一、选定结局变量及其测量方法,结局变量：就是实验研究出现预期结果的事件。结局变量包括中间结局变量和终点结局变量（主要结局变量）评价麻疹疫苗预防实验，麻疹抗体阳性率是中间结局变量，麻疹发病率是主要结局变量结局变量的选择：最好包括中间结局变量和终点结局变量如健康教育预防艾滋病，中间结局变量？终点结局变量？有些观察期长的研究中间结局变量更为有用,第二节设计与实施,Theselectedoutcomevariableanditsmeasuringmethod,第六章实验流行病学,十二、确定基线数据，建立监测系统,基线数据一般包括研究人群的基本人口特征结局指标的基线水平其他可能影响研究结果的因素,第二节设计与实施,建立监测系统：利用使用的社区生命及健康系统，或医院的诊断结果。希望监测系统：成本低，较为准确,Determinebaselinedata,theestablishmentofmonitoringsystem,第六章实验流行病学,十三、对象的随访和资料收集,同等随访实验组与对照组。对所有研究对象坚持随访到研究结束（终点）研究时间短，一次随访；研究时间长：多次随访随访观察内容：包括中间结局变量和终点结局变量；有关影响因素的资料；干预措施的执行情况随访人员：统一培训，合格随访,第二节设计与实施,follow-upofSubjectsandcollectionofinformation,第六章实验流行病学,十四、确定统计分析方法,明确本研究的统计设计。收集哪些结局指标是用什么统计分析方法统计软件(Statisticalsoftware),第二节设计与实施,Determiningthestatisticalanalysismethod,第六章实验流行病学,第三节资料的整理与分析,资料的整理资料的分析评价实验效应的主要指标,Dataprocessingandanalysis,第六章实验流行病学,一、资料整理(Dataprocessing),整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析,第三节资料的整理与分析,第六章实验流行病学,资料整理的注意事项,不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下研究对象的资料不合格(ineligibility)不依从(noncompliance)失访(losstofollow-up),第三节资料的整理与分析,第六章实验流行病学,不合格(ineligibility)不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者。,第三节资料的整理与分析,针对不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者-剔除的办法，易造成实验组剔除的人数多于对照组有人主张：随机分配后发现不合格者-根据入选标准将研究对象分为“合格者”和“不合格者”两个亚组分别进行分析，如果二者结果不一致，则下结论要谨慎。,第六章实验流行病学,不依从：实验组人不接受干预；对照组人私下接受干预。,第三节资料的整理与分析,根据研究对象的依从性进行分组并分析,第六章实验流行病学,第三节资料的整理与分析,根据研究对象的依从性进行分组并分析,意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）:比较组+组与组+组。它反映原来的意向干预的效果。如A有效，往往会低估。,第六章实验流行病学,第三节资料的整理与分析,根据研究对象的依从性进行分组并分析,遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）:比较组与组,而不分析组和组。它只对实验依从的人进行分析。由于剔除了不依从者，往往会高估干预效果。,第六章实验流行病学,第三节资料的整理与分析,根据研究对象的依从性进行分组并分析,接受干预措施分析:比较+和组+组。它是对接受了实验干预措施者进行分析。由于比较的研究对象是非随机分组，可能存在选择偏倚。,第六章实验流行病学,建议(Suggestions)：,单独用上述任何一种方法分析均存在一定的局限性。建议同时使用上述3种分析方法，以获得更全面的信息，使结果的解释更全面。意向性分析（ITT）分析是分析中不能缺少的分析。,第六章实验流行病学,失访(losstofollow-up),是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等造成失访。尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过10%。在资料收集与分析中，应考虑两组失访率的差异，如果两组失访率不同，则资料分析结果可能产生偏倚。,第六章实验流行病学,不合格、不依从、失访的危害,不合格、不依从、失访：均破坏原来的随机化分组，造成实验组与对照组的分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响。,Disadvantageofineligibility,noncomplianceandlosstofollow-up),第六章实验流行病学,二、资料的分析(Dataanalysis),统计描述Descriptivestatistics图、表、指标,第三节资料的整理与分析,表1研究对象的特征,第六章实验流行病学,二、资料的分析,统计推断(statisticalinference)参数估计、显著性检验、可信区间,第三节资料的整理与分析,Table2.vitaminB12markersinplasmabeforeandafter2yearsofinterventionintheMRIsubgroup.,第六章实验流行病学,二、资料的分析(Dataanalysis),临床和公共卫生意义分析(Theclinicalandpublichealthsignificanceanalysis),第三节资料的整理与分析,通过干预,能否达到预期满意的效果,需要根据实际情况对实验组和对照组的差异进行评估.例如:对于一项评价疾病预防措施的干预研究,如果研究结果表明保护率低于25%或不良事件发生率高于25%,尽管两组差异有统计学意义,但是实际推广意义不大.,第六章实验流行病学,三、评价实验效应的主要指标,定量指标较高真实性和可靠性的测定方法易于观察测量易为受试者所接受。,选择原则(selectionprinciple),第三节资料的整理与分析,第六章实验流行病学,常用指标,事件发生率(Eventrate),第三节资料的整理与分析,第六章实验流行病学,常用指标,事件发生率,第三节资料的整理与分析,(Eventrate),第六章实验流行病学,常用指标,事件发生率,第三节资料的整理与分析,(Eventrate),第六章实验流行病学,常用指标,事件发生率,第三节资料的整理与分析,NNT表示在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数，NNT值越小越好。例如，有一项关于加强胰岛素治疗减少视网膜病变恶化的随机对照临床试验，ARR为25%，那么，NNT1/ARR1/25%4，即用加强胰岛素治疗每4例患者，可防止1例发生视网膜病变恶化,(Eventrate),第六章实验流行病学,第四节临床试验(clinicaltrial),主要用途,临床试验设计的基本原则,临床试验的基本设计类型,设计和实施中应注意的问题,研究实例,第六章实验流行病学,临床试验(clinicaltrial)定义是以病人为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法,第四节临床试验,第六章实验流行病学,施加药物或治疗因素,病人,随机分组,Clinicaltrial,第四节临床试验,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组与对照组的效应的差异,对照措施,第六章实验流行病学,一、临床试验的主要用途,疗效评价、不良反应(Evaluationofeffect,adversereaction)诊断试验评价(Theevaluationofdiagnostictests)筛检研究(Screeningstudy)预后研究(Prognosisstudy)病因研究(Etiologicalstudy),第四节临床试验,mainapplicationofclinicaltrial,第六章实验流行病学,国际上关于新临床试验的分期,期临床药理学毒理学研究Clinicalpharmacologytoxicologyresearch期疗效的初步临床研究Theeffectofpreliminaryclinicalresearch期全面的疗效评价Thecurativeeffectofcomprehensiveevaluation期销售后的监测Monitoringaftersales,第四节临床试验,InternationalClinicaltrialstage,第六章实验流行病学,国际上关于新临床试验的分期,期临床药理学毒理学研究主要是观察药物的安全性确定临床的安全有效剂量给药方案药物耐受性试验药代动力学生物利用率研究对象：一般10-30例。,第四节临床试验,InternationalClinicaltrialstage,第六章实验流行病学,国际上关于新临床试验的分期,期疗效的初步临床研究使用随机双盲对照临床试验评价药物疗效评价安全性推荐临床用药剂量研究对象：一般100人-300人。,第四节临床试验,InternationalClinicaltrialstage,第六章实验流行病学,国际上关于新临床试验的分期,期全面的疗效评价是扩大的临床试验多中心的、较大范围内评价新药疗效、适应症、不良反应、药物相互作用研究对象：一般1000-3000人。,第四节临床试验,InternationalClinicaltrialstage,第六章实验流行病学,国际上关于新临床试验的分期,期销售后的监测收集广泛应用后不同人群的用药效果药物的不良反应了解药物的远期疗效新的适应症,第四节临床试验,InternationalClinicaltrialstage,第六章实验流行病学,二、设计的基本原则(BasicPrinciplesofdesign),随机(randomization)对照（control）重复(replication)盲法(blinding)多中心(multicentre)医学伦理（ethics）,第四节临床试验,第六章实验流行病学,三、基本设计类型(basictypesofdesign),平行设计(paralleldesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)序贯设计(sequentialdesign),第四节临床试验,第六章实验流行病学,平行设计(paralleldesign),随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）试验药物或措施试验组疗效研究对象随机分组对照组对照药物或措施,第四节临床试验,前瞻比较,疗效,第六章实验流行病学,交叉设计,时间方向,组1,组2,组1,组2,洗脱期,第四节临床试验,A处理,B处理,B处理,A处理,甲组对象,乙组对象,甲组对象,乙组对象,所需样本少、但是设计与分析麻烦,A、B处理结束,(cross-overdesign),第六章实验流行病学,析因设计(factorialdesign),2个研究因素，分析交互作用交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。,第四节临床试验,第六章实验流行病学,解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？,第四节临床试验,第六章实验流行病学,例如拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组一般疗法（A药和B药均不用）一般疗法+A药（用A不用B）一般疗法+B药（用B不用A）一般疗法+A药+B药（AB均用）,第四节临床试验,第六章实验流行病学,序贯设计(sequentialdesign),前述各种设计方法属固定样本的试验序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。,第四节临床试验,第六章实验流行病学,序贯设计(sequentialdesign),此方法多用于临床控制试验、药物效果评价。尤其适用于病例较少的临床研究，事先不需确定样本容量，每实验一个病人及时分析，一旦达到事先规定的检验标准，即可得出药物有效或无效的结果，中止实验。,第四节临床试验,第六章实验流行病学,实例：序贯图法（氯丙嗪止吐）图1中上下二条斜线的方程是y=0.45n2.35。其中0.45和2.35是按下面规定而推算出来的：（1）如阳性率60%，则可接受该药，错接受的可能性应小于5%；（2）如阳性率30%，则舍弃该药，错舍弃的可能性也应小于5%。本例实验是观察给家猫用氯丙嗪后再用吐根碱，如不呕吐表示止吐有效，在图中向右上方斜走一格；如出现呕吐表示止吐无效，向右方平走一格。一旦走线触及上方斜线即可肯定该药；触及下方斜线则可舍弃该药，经8只家猫实验的结果就肯定了该药的作用。,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床依从性(Clinicalcompliance)临床不一致性（clinicaldisagreement）安慰剂效应(placeboeffect)向均数回归(regressiontothemean)沾染和干扰（contaminationandcointervention）不良事件观察、记录、分析(observed,record,analysisforadverseevents),第四节临床试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床依从性(Clinicalcompliance),第四节临床试验,衡量依从性的方法1、计数患者剩余的处方药量2、测定患者血、尿、唾液等的药物浓度3、直接询问病人,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床依从性(Clinicalcompliance),第四节临床试验,依从性低的原因：1、患者文化水平及医学知识的限制2、疾病的症状比较明显或轻微，尚未影响患者的健康、生活及工作3、因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗4、有些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持5、有些措施的毒副作用太大，使患者终止治疗6、医务人员服务态度不佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任7、就诊手续繁杂困难,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床依从性(Clinicalcompliance),第四节临床试验,改善依从性的措施1、加强教育，提高患者对疾病及遵从医嘱的正确认识2、提高医生人际沟通的能力3、防治措施力求简单方便，用药要高效、低副作用4、将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易健忘5、改进管理，使患者就医方便，改善医疗服务质量，取得病人充分合作6、社会和家庭的关怀和支持,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床不一致性（clinicaldisagreement）：同一个医生对同一个病人几次检查结果，或不同医生对同一个病人的检查结果不相符。,第四节临床试验,不一致性发生的原因1、采集病史中的不一致2、体格检查的不一致3、实验室检查中的不一致4、诊断和治疗中的不一致,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,临床不一致性,第四节临床试验,临床不一致性的描述,甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图像100张，结果见下图：,Kappa=2(ad-bc)/(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)Kappa=2(46x32-10 x12)/(56x42)+(58x44)=0.55,Fleiss建议分三级0.75-1.00为一致性好0.40-0.74为一致型一般0.01-0.39为缺乏一致性结论：两名医生检查结果一致性一般,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,安慰剂效应(placeboeffect),第四节临床试验,安慰剂的效应很重要，接受安慰剂对病人意味着接受治疗安慰剂对照只是在没有标准有效疗法时使用，但必须符合医学伦理道德。,安慰剂疗法容易被病人识别、使实验中断,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,向均数回归(regressiontothemean)：这是临床上见到的一种现象，一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象。血压水平处于特别高的病人中5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。,第四节临床试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,沾染和干扰（contaminationandcointervention）沾染（contamination)：对照组意外地接受了实验组的处理措施，如果沾染有效，沾染会使实验组与对照组的差异缩小。干扰(cointervention）：是指实验组额外的接受了与实验效应一致的其他处理措施，扩大了实验组与对照组的差异。沾染与干扰：都可能歪曲了研究结果的真实性。,第四节临床试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,不良事件观察、记录、分析,第四节临床试验,不良事件：是受试者在接受一种干预后出现的不良医学变化，无论这些不良变化是否与试验药物有关，均视为不良事件。无论不良事件是否与试验药物有关，均应详细记录。不良事件的记录包括：1、不良事件及所有相关症状的描述2、不良事件发生的时间及持续时间3、不良事件的严重程度4、因不良事件所做的检查和治疗5、不良事件的最终结果6、判断不良事件是否与试验药有关,维C银翘片,(observed,record,analysisforadverseevents),第六章实验流行病学,临床试验研究实例(自学),教科书，119页,第六章实验流行病学,第五节现场试验和社区试验(自学),定义,目的,设计类型,设计和实施中应注意的问题,研究实例,第六章实验流行病学,一、定义(definition)现场试验和社区试验均是以自然人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。也有人把二者统称为现场试验,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,二、目的(objective),评价预防措施效果病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,三、设计类型(typeofdesign),平行随机对照试验：评价流感疫苗群组随机对照试验：类实验定义因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,结局变量(Outcomevariables)的确定资料的收集(Datacollection)减少失访(losstofollow-up)避免组间“沾染”（串组）(contamination)注意控制混杂因素(Payattentiontocontrolforconfoundingfactors),第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,结局变量(Outcomevariables)的确定一般选择终点事件：如、发病或死亡，但也可选中间指标中间指标：是否有公共卫生意义，能不能准确测量或记录,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,资料的收集(Datacollection)因在现场，收集的样本一般较大，如何测量精确、工作细致。一般建立社区登记系统收集结局资料。,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,减少失访(losstofollow-up)：现场更容易失访。计算样本含量后，适当增加样本，保证实验结束之后，有足够的样本用于数据分析。选择现场与人群要便于随访做好宣传工作，争取社区与受试者配合。,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,避免组间“沾染(contamination)”（串组）现场与社区试验的受试者的行为不容易控制，串组。对照组可通过其他途径得到有关信息，改变行为。,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,四、设计和实施中应注意的问题,注意控制混杂因素(Payattentiontocontrolforconfoundingfactors)设计时：随机化分组资料分析：分层分析多元分析,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,五、研究实例(自学),见教科书：123页。,第五节现场试验与社区试验,第六章实验流行病学,第六节优缺点和应注意的问题,优点和缺点,应注意的问题,(advantageanddisadvantage),(Problemsshouldbepaidattentionto),第六章实验流行病学,一、优缺点,优点（advantage）,随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂为前瞻性研究，因果论证强度高有助于了解疾病的自然史获得一种干预与多种结局的关系,第六节优缺点和应注意的问题,第六章实验流行病学,难以保证有好的依从性受干预措施使用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，影响结果外推。观察时间长，研究对象容易失访费用常较观察性研究高人为施加干预措施，容易涉及伦理道德问题,缺点(disadvantage),第六节优缺点和应注意的问题,第六章实验流行病学,二、应注意的问题,医学伦理问题(questionofmedicalethics)可行性问题(Thefeasibilityproblem)随机化(Randomization)分组与均衡性问题报告研究结果要注意的问题(Reporttheresultstopayattentiontoproblem)CONSORT指南：试验报告统一标准,第六节优缺点和应注意的问题,(Problemsshouldbepaidattentionto),第六章实验流行病学,二、应注意的问题,为了不违反伦理(ethics)道德，应该注意的问题：1.研究必须有充分的科学依据，要有严格的设计和充分的准备，以保证涉及人群的试验能获得有科学价值的结果。2.试验的设计和实施均应在试验方案中明确说明，并应将试验方案提交给伦理委员会进行审核、是否符合赫尔辛基宣言原则。3.受试人群能够从研究的结果中受益。例如，在霍乱高发区开展霍乱疫苗的预防研究，能使该地区人群受益。,第六节优缺点和应注意的问题,(Problemsshouldbepaidattentionto),第六章实验流行病学,二、应注意的问题,为了不违反伦理(ethics)道德，应该注意的问题：4.受试者必须是自愿参加,对研究项目有充分的了解（知情同意），要征得他们（或监护人）的同意并签署知情同意书。现场随机对照试验的受试者很多，不能像临床试验一样对每个受试者详细说明并获得知情同意书，但应当以信任度较高的文件或公告等形式向社会公众宣传，以最易理解的方式做出有关解释.然后还要征得社区或参与单位的同意或认可。,第六节