药物对血液系统的毒性作用病理毒理学

药物对血液系统的毒性作用，第十章，学习要求，血液系统的组成和血细胞的生成，第一节，血液的组成：血浆和血细胞系统的主要功能：1)运输功能(O2，CO2，营养物质，代谢产物，荷尔蒙等)2)缓冲功能3 )生理止血功能和生物防御功能，血细胞生成模型图，淋巴细胞库，多能干细胞库原红细胞， 原粒细胞、原巨核细胞、血小板(200109/L400109/L )、红细胞(5.51012/L4.51012/L )、网状红细胞、白细胞(5.4109/L9.1109/L )、从骨髓放出、血液形成(1)、白细胞、粒细胞嗜中性粒细胞(4.3109/L )嗜酸性粒细胞(0.2109/L ) 嗜碱性细胞(0.07109/L )、单核细胞(血液)、巨噬细胞(肝、脾、骨髓)、淋巴细胞、 t细胞(胸腺、细胞免疫)、b细胞(骨髓、体液免疫)、血液形成(2)、药物血液毒性，第二节1 .概念药物对血液的形成和功能的影响2 .内容红细胞的毒性对骨髓的抑制对白细胞的毒性和止血功能的影响，一方面药物对红细胞的毒性，红细胞的直接毒性作用基本类型：1)血红蛋白氧键的竞争抑制2 ) 红细胞过度破坏导致溶血性贫血，(一)血红蛋白血症：血红蛋白中的亚铁离子失去对化学氧化极为敏感的一个电子而变成三价铁离子，色素变成绿色或黑色，失去输氧的功能，血液中的血红蛋白超过血红蛋白总量的1%时，称为血红蛋白血症、高铁血红蛋白形成： Fe2 Fe3根据作用机制分为直接和间接氧化物2类1 )直接氧化物主要为硝酸盐类2 )间接氧化剂多为硝基和氨基化合物，高铁血红蛋白血症相关的常见药物是代表性药物：伯氨基喹啉、非那西丁作用机制(非那西丁) :其代谢产物对氨基醚羟基化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现紫绀等缺氧症状。 (1)免疫性溶血性贫血：青霉素引起的免疫性溶血反应，包括免疫机制和非免疫机制(氧化溶血)。 (2)溶血性贫血；(2)非免疫性溶血性贫血：氧化溶血原因：1)服用非那西丁2等“氧化性”药物缺乏异常血红蛋白m和h3)g-6-PD的患者，应用某些药物如伯氨基喹啉、氨基磺胺类、亚甲基蓝等机制， 由于缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD )，红细胞无法维持充分的还原型谷胱甘肽，氧化剂药物可在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，氧化血红蛋白，使其改性，在细胞内沉淀乙内酰脲。吡喹啉等药物诱发的氧化溶血机制(G-6-PD不足者)，(3)机制不明的溶血性贫血：某些药物诱发的溶血反应与氧化性和免疫性反应无关，统称为机制不明的药物溶血，一般与剂量有关。 例如氨基磺胺类、硝苯地平、华法林等口服抗凝药物通过抑制维生素k环氧的还原，妨碍维生素k的代谢，还原性维生素k的功能虽然常用于动静脉血栓的防治，但其治疗范围相对较窄，拯救个体差异较大的中毒：维生素k 附属：口服抗凝药物血液毒性，抑制骨髓临床表现血小板减少引起出血，贫血引起疲劳和心血管系统指标变化，同时对各种炎症过程的敏感性提高。 抗肿瘤药(甲氧西林)、抗痉挛药(苯妥英钠)、抗甲状腺药、磺胺类药、氯霉素、二、骨髓抑制、(一)粒细胞减少症(二)药源性白血病、三、药物对白细胞的毒性、外周血白细胞总数低于4109/L，称为白细胞减少症，最常见的是中性粒细胞中性粒细胞减少至(0.51.0)109/L以下，称为粒细胞缺乏症，常伴有严重难以控制的感染。1 .直接杀伤致粒细胞缺乏症的抗肿瘤药物和免疫抑制剂2 .引起免疫反应的粒细胞缺乏症的部分患者，对某些药物(氨基磺胺类药物、解热镇痛药物、抗生素等)发生过敏反应，除了导致粒细胞减少外，还伴有皮疹、荨麻疹、哮喘、浮肿等表现。 白细胞能产生抗体的药物有氨基吡啶、氨苄青霉素、甲氧西林、苯妥英、利多卡因等。 (1)粒细胞减少症；(2)药源性白血病、白血病是造血系统的恶性疾病，其特征是一系列白血球及其幼稚细胞(即白血病细胞)在骨髓和其他造血组织中呈肿瘤性异常增殖，减少正常血球的生成。 引起的主要白血病： AML (急性骨髓性白血病) MDS (骨髓增殖异常综合征)的可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性代谢，骨髓生理功能受阻，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成、染色体变异、癌基因活化抑制、基因失活抑制等化疗药物和免疫抑制剂诱发白血病最常见另外，氯霉素、保泰松以及埃托波西多也被证实可以诱发白血病。 (1)血小板减少症和血小板功能障碍(2)出血性疾病，四是对血小板和止血功能的影响，血液中血小板数在100109/L以下时称血小板减少。 1 )血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药物2 )血小板破坏增加：免疫通过青霉素、奎宁、血小板抑制剂再生障碍性贫血最初显示皮肤粘膜出血，血小板减少继续发生。 (1)血小板减少症和血小板功能障碍，药物对血小板功能的影响，抑制凝血因子合成凝血因子是参与凝血过程的各种成分，因为因子、的合成需要维生素k的参与，所以维生素k受到干扰的药物可以破坏这些凝血因子的产生途径。 如华法林、香豆素等口服抗凝药物可抑制维生素k环氧化物的还原，影响凝血因子的合成。 肝素等灭活血凝因子是静脉抗凝剂，能灭活多种血凝因子。 广泛应用于急性血栓形成的防治。 (二)失血性疾病，促纤维蛋白溶解的纤维蛋白溶解剂，将惰性纤维蛋白原转化为活性纤维蛋白原，通过纤维蛋白原分解纤维蛋白和纤维蛋白原，限制血栓的增大和溶解，药物血液毒性评价，第三节，对实验动物进行详细的相关参数测定和实验动物的选择常常可能影响实验结果和药物毒性的判断，理想情况是实验动物的药效学能够与人类进行比较。 另一方面，动