第三章-病例对照研究

病例对照研究,CaseControlStudy,第三章,教员：张耀学员：高原医学2010级本科单位：军队流行病学教研室,第一部分概述第二部分基本原理第三部分研究类型第四部分研究实例第五部分研究设计与实施第六部分资料的整理与分析第七部分常见偏倚及其控制第八部分注意的问题第九部分与队列研究的比较,授课内容安排,第一部分概述,“反应停”事件流行病研究方法分类及特点,“反应停”灾难,20世纪50年代，西德科学家推出一种新药，它能在妊娠期有效的控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”（沙利度胺、Thalidomide）。1956年首次被用处方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。,第一节概述,到1961年该药被禁用时，全世界约有12000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。,第一节概述,第一节概述,第一节概述,观察法,描述性起点和基础分析性对比研究实验性干预,流行病学研究方法的特点,第一节概述,病因研究步骤及其相互关系,实验性研究（进一步验证),病因推论,分析性研究(验证假设),病例对照研究队列研究,描述性研究,个案调查现况研究其他描述性研究,病例报道临床资料病理资料,第一节概述,描述性研究方法现况研究,第一节概述,分析性研究方法病例对照研究,第一节概述,分析性研究方法队列研究,第一节概述,研究史病例对照研究定义研究原理及示意图,第二部分基本原理,1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究,一、研究简史,第二节基本原理,20世纪60年代以来,孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,第二节基本原理,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,二、病例对照研究定义,第二节基本原理,Case-ControlStudy：Theinvestigatorselectscasesfromamongthosepersonswhohavethediseasesofinterestandcontrolsformamongthosewhodonot.Thehistoriesofpriorexposureforbothcasesandcontrolsareexaminedtoassessrelationshipsbetweenexposureanddisease.,第二节基本原理,三、研究原理及示意图,病例对照研究,队列研究,第二节基本原理,病例对照研究的特点,病例对照研究：属于观察研究方法设立对照观察方向由“果”及“因”不能确证暴露与疾病的因果联系,队列研究：属于观察研究方法设立对照观察方向由“因”及“果”可以确证暴露与疾病的因果联系,病例对照研究和队列研究有那些不同？,第二节基本原理,病例与对照不匹配病例与对照匹配,第三部分研究类型,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数选择对照没有特殊规定,第三节研究类型,目标人群,患病人群,未患病人群,病例组,对照组,研究示意图,病例与对照不匹配，即随机不匹配,第三节研究类型,二、病例与对照匹配,匹配/配比(matching)定义对照在某些因素或特征上与病例保持一致匹配目的是什么呢？分类频数匹配个体匹配（1:1;1:R),第三节研究类型,频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配病例和对照以个体为单位进行匹配,第三节研究类型,频数匹配（成组匹配）,目标人群,患病人群,未患病人群,病例组,对照组,某些特征比例相同,研究示意图,第三节研究类型,目标人群,患病人群,未患病人群,1：1个体匹配（配对）,配对Pairmaching,某些特征,病例组,对照组,研究示意图,第三节研究类型,目标人群,患病人群,未患病人群,某些特征1：2，1：3.,1：R个体匹配,病例组,对照组,研究示意图,第三节研究类型,匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”,匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用,第三节研究类型,研究背景研究方法研究结果,第四部分研究实例,20世纪20年代以来，工业发达国家多次报道，肺癌死亡率逐年升高死亡率：19011920年男性为1.1/10万，女性为0.6/10万，至19361939年上升到男性为10.6/10万，女性为2.5/10万关于肺癌的病因，曾提出过吸烟、大气污染、人的寿命延长、人口老化、肺癌诊断手段改进等等一系列原因,研究背景（1）,第四节研究实例1,英国流行病学家Doll与Hill于19481952年进行过一项病例对照研究。,病例组：他们从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例对照组：每一病例按性别、年龄组、种族、职业、社会阶层等条件匹配一个对照；对照系胃癌、肠癌及其他非癌症住院病人，也是1465例,研究方法（2）,第四节研究实例1,经分析数据，得到的主要结果有：肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）显著多于对照组随着每日吸烟量的增加，肺癌的预期死亡率增加肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多，而病例中已戒烟者的停吸年数也少于对照组中已戒烟者。,研究结果（1）,第四节研究实例1,研究背景（2）,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现19661969年收治7例阴道腺癌患者年龄1522岁过去年龄均大于25岁7例在1522岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,第四节研究实例2,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1,研究方法（2）,第四节研究实例1,研究结果（2）,结论：母亲在妊娠早期服用乙烯雌酚使她们在子宫内的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,第四节研究实例1,第五部分研究设计与实施,研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法,一、研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,第五节研究设计与实施,制定研究计划选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,第五节研究设计与实施,调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位,第五节研究设计与实施,培训调查员与预调查实施调查资料的整理与分析提出研究报告,第五节研究设计与实施,二、病例与对照的选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性选择方法,可比性,抽样匹配,第五节研究设计与实施,第五节研究设计与实施,第五节研究设计与实施,第五节研究设计与实施,（一）病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例,回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少,第五节研究设计与实施,来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,病例,比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差,第五节研究设计与实施,（二）对照的选择原则候选对象必须来自于产生病例的总体意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,第五节研究设计与实施,对照与病例比较的方法成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）,频数匹配个体匹配,第五节研究设计与实施,来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等,第五节研究设计与实施,三、样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）值把握度,第五节研究设计与实施,方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式,暴露组患病率,对照组患病率,第五节研究设计与实施,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0=0.05把握度0.90问需要多少病例与对照?,第五节研究设计与实施,、值查表，Z为1.64，Z为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5),第五节研究设计与实施,病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n,第五节研究设计与实施,1:1匹配设计总对子数,第五节研究设计与实施,四、资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得,第五节研究设计与实施,调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,第五节研究设计与实施,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,第五节研究设计与实施,第六部分资料的整理与分析,均衡性检验成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析,一、均衡性检验检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,第六节资料的整理与分析,二、成组比较法资料的分析2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用antel-Haenszel(M-H)方法,第六节资料的整理与分析,M-H法,两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR,四格表法,第六节资料的整理与分析,OR计算与可信限的估计及意义病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,第六节资料的整理与分析,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值,第六节资料的整理与分析,结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,第六节资料的整理与分析,三、1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,第六节资料的整理与分析,第六节资料的整理与分析,食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-6,2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限,第六节资料的整理与分析,四、混杂因素作用的估计与分层分析配比法分层分析,第六节资料的整理与分析,表57,第六节资料的整理与分析,按饮酒与否分层计算OR值,饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用,按饮酒与食管癌的关系列表计算2=31.9,RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系,第六节资料的整理与分析,进行齐性检验齐性检验合并与OR值OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素合并OR值OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂?合并OR值本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2,第六节资料的整理与分析,计算合并OR与2值公式（M-H法）：合并合并,第六节资料的整理与分析,=37.74,=2.42,经饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整的2(55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。吸烟与食管癌之间有显著的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用,2,M-H,表5-9分层计算结果整理表,第六节资料的整理与分析,病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚,第七部分常见偏倚及其控制,一、病例对照研究中常见偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚（Berksonsbias)选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。,第七节常见偏倚及其控制,选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,第七节常见偏倚及其控制,信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,第七节常见偏倚及其控制,混杂偏倚（confoundingbias）病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）,第七节常见偏倚及其控制,二、对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,第七节常见偏倚及其控制,三、匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素用明确的混杂因素匹配因素不要过多如性别、年龄、种族、社会经济水平等,第七节常见偏倚及其控制,四、收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的信息偏倚回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,第七节常见偏倚及其控制,第八部分实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？,第八节实施病例对照研究应注意的问题,抽样的方法与样本大小的估