毒理学--第六讲

药物毒理学,杨芳,第九章,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第二节药物毒性作用,第二节内分泌毒性检测方法及注意方法,第一节内分泌系统的生理功能与调节,内分泌系统由内分泌腺、内分泌组织和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成，作为一个信号传递系统，它与神经系统相互配合，共同调节机体各种功能活动，以维持内环境的相对稳定。,内分泌系统,内泌分器官,内分泌组织,形态结构独立存在，肉眼可见，如：甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、胸腺和松果体等,指内分泌细胞团块，分散在其它器官内，肉眼不可见。,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,内分泌腺特点：内分泌腺为无管腺，其分泌物质称激素。内分泌腺散在分布于体内，相互间不相连接。内分泌腺血供丰富，分泌物通过血液运输。,第一节内分泌系统的生理功能与调节,内分泌系统的功能调节水电解质平衡，维持内环境稳定；参与应激反应，使机体对内外环境变化适时做出反应；这种调节为体液调节，是神经系统以外的另一种重要功能调节系统。调节机体的生长、发育、成熟及衰老过程；调节生殖器官发育成熟和生殖活动；调节机体代谢活动和脏器功能；调节机体造血过程。,激素的分泌方式有五种：远距离分泌(Telecrine)旁分泌(Paracrine)自分泌(Autocrine)胞内分泌(Intracrine)神经分泌(Neuroncrine),第一节内分泌系统的生理功能与调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,Endocrine,Generalcirculation,DistantTargetcells,分泌方式,激素,内分泌指内分泌腺体分泌的激素首先进入毛细血管，再经腺体静脉进入体循环，激素随血液分布于机体的各种组织器官中，在靶细胞与受体结合后发挥其生理作用,Intracrine,Autocrine,Paracrine,Localcirculation,在细胞浆合成的激素不出细胞，直接运送至细胞核而影响靶基因的表达,分泌细胞分泌的激素反馈作用于自身细胞如：胰岛素样生长因子I(IGF-1),激素不进入血液，仅或主要在局部发挥作用。如：胰岛细胞,分泌方式,激素,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,内分泌系统调节,内分泌系统由神经系统通过下丘脑而调节，神经系统也受内分泌系统的调节，二者关系非常密切。,下丘脑,垂体,甲状腺,rT3,T3,TRH,T4、T3,+,+,TSH,内分泌系统调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第一节内分泌系统的生理功能与调节,第二节药物对内分泌系统的毒性作用,药物对内分泌系统的毒性作用，不同的内分泌腺敏感性不同，内分泌器官对药物损害的敏感性依次为：肾上腺、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺。对肾上腺的损害又多发生在束状带和网状带，球状带及髓质发生较少。,一、药物对垂体的毒性作用,结构：根据发生和结构分为腺垂体和神经垂体,功能：(1)腺垂体：促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH，男性也称间质细胞刺激素，ICSH)、生长激素(GH)、催乳素(PRL)和黑素细胞刺激素(MSH)。(2)神经垂体：抗利尿激素(ADH)和催产素(oxytocin，OXT),一、药物对垂体的毒性作用,引起垂体不良反应的药物氯丙嗪，可阻断结节-漏斗通路的D2受体，减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳。,一、药物对垂体的毒性作用,二、药物对肾上腺的毒性作用,位置和形态：左右各一，位于两肾的上端，腹膜之后。左肾上腺近似半月形，右肾上腺呈三角形。,结构：肾上腺由外层的和内层的髓质两部分构成,肾上腺,皮质,髓质,球状带,束状带,网状带,功能：皮质和髓质分泌不同的激素。(1)皮质分泌：球状带（醛固酮等盐皮质激素）;束状带（可的松和氢化可的松等糖皮质激素）;网状带（少量的性激素）。(2)髓质分泌：肾上腺素和去甲肾上腺素。属于应急性的，主要功能是对心血管系统和内脏平滑肌的作用，如能使心跳加快、心肌收缩力加强、小动脉收缩，维持血压和调节内脏平滑肌活动。,二、药物对肾上腺的毒性作用,药物对肾上腺的毒性作用主要表现1.促激素源性萎缩由于垂体分泌的促激素长期不足，导致的内分泌腺萎缩。,二、药物对肾上腺的毒性作用,二、药物对肾上腺的毒性作用,2.损伤性萎缩双氯苯二氯乙烷又名米托坦（mitotan)螺内酯-抑制18-烃化酶卡托普利-抑制血管紧张素转化酶使醛固酮合成或分泌抑制。,3.腺体增生：髓质增生生长激素、抗精神病药尼古丁：直接刺激肾上腺髓质的N1受体利血平：使AE能神经递质耗竭VitD：促进钙、磷的吸收,二、药物对肾上腺的毒性作用,三、药物对甲状腺的毒性作用,形态：呈“H”形，分左、右叶及中间的甲状腺峡。有时自峡部向上伸出一锥状叶，长短不一，最长者可达舌骨。,功能和临床意义：分泌含碘的甲状腺素，促进机体的新陈代谢，维持机体正常生长发育，尤其对于骨骼和神经系统的发育十分重要。(1)新生儿缺乏甲状腺素，可出现呆小症,成人出现粘液性水肿(2)甲状腺机能亢进时：甲亢。(3)缺碘：引起地方性甲状腺肿大。,三、药物对甲状腺的毒性作用,三、药物对甲状腺的毒性作用,损伤机制：1.直接作用抑制甲状腺激素的合成和释放2.间接作用通过下丘脑-垂体-甲状腺轴间接影响甲状腺激素,影响甲状腺腺激素合成及释放的药物致甲状腺肿大的作用机制,三、药物对甲状腺的毒性作用,三、药物对甲状腺的毒性作用,碳酸锂：主要用于治疗躁狂病，对甲亢病人有抑制甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状,三、药物对甲状腺的毒性作用,四、药物对性腺的毒性作用,性腺既是人体的主要生殖器官，又是人体的重要分泌器官。(一)睾丸睾丸(testis)位于阴囊内，左右各一。前缘游离；后缘有血管、神经和淋巴管出入，并和附睾和输精管下段（睾丸部）相接触。睾丸随着性成熟迅速生长，老年人的睾丸随着性机能的衰退而萎缩变小。,引起睾丸异常的药物：秋水仙碱-使胞浆微管溶解睾丸萎缩棉酚-干扰生精上皮的生长及增殖顺铂、烷化剂-精子缺乏或致畸胎吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、螺内酯、阿糖腺苷、氯贝丁酯等-间质细胞增生和间质细胞瘤,四、药物对性腺的毒性作用,四、药物对性腺的毒性作用,卵巢左右各一，灰红色，质较韧硬，呈扁平的椭圆形，表面凸隆，幼女者表面平滑，性成熟后，由于卵泡的膨大和排卵后结瘢，致使其表面往往凹凸不平。卵巢功能受下丘脑-垂体-卵巢轴的影响。,四、药物对性腺的毒性作用,应用负反馈：避孕FSH缺乏可使卵泡不能发育和成熟LH减少会使排卵抑制阻止负反馈：治疗不孕、闭经氯米芬、克罗米酚竞争性阻断雌激素受体，阻止正常负返馈调节。,卵巢毒性一些药物，如呋喃妥因、他莫昔芬、雷洛昔芬等，在小鼠实验研究中，可引起卵巢肿瘤发生率上升。,五、药物对胰腺的毒性作用,人体的胰腺中约有25万-175万个胰岛，胰岛主要有两种细胞，一种是细胞（占20%），分泌胰高血糖素（glucagon）；另一种是细胞（占75%），分泌胰岛素(insulin)。另两种细胞：D细胞（5%），分泌生长抑素；PP细胞（很少），分泌胰多肽。,五、药物对胰腺的毒性作用,胰腺毒性药物,链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)：破坏某些动物的胰岛母细胞，导致糖尿病。机制：STZ直接破坏胰岛细胞:主要见于注射大剂量的STZ后所引起的实验性糖尿病。STZ激活自身免疫过程，进一步导致细胞的损害:常见于多次小剂量注射STZ诱发的糖尿病，可能是通过免疫机制引起的。通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛细胞。,四氧嘧啶：可产生超氧自由基而破坏细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相，开始血糖升高，持续约2小时，继而因细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6小时，12小时后开始持久的高血糖。,五、药物对胰腺的毒性作用,内分泌腺毒性检测方法和研究注意事项,（一）垂体-甲状腺系统对于垂体甲状腺系统功能测定，常用指标有下列几种。1、血清促甲状腺激素测定2、血清甲状腺激素的测定3、促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验。4、甲状腺摄131I率5、T3抑制试验,(二)垂体-肾上腺皮质系统,1、肾上腺皮质激素和ACTH的测定2、肾上腺内维生素C含量测定3、肾