前列腺癌放射治疗进展-2013严森祥

前列腺癌放射治疗进展,浙江大学医学院附属第一医院放疗科严森祥,前列腺癌放疗种类：外放疗（externalbeamradiotherapy,EBRT)：二维、三维适形（CRT）、调强（IMRT）、影像引导（IGRT）、质子治疗等；近距离治疗（Brachytherapy）低剂量率（LDR、seedimplant）高剂量率（HDR）,概述,外放疗（EBRT)根治性放疗(DefinitiveRT)辅助性放疗（术后放疗）AdjuvantorpostoperativeRT挽救性放疗(SalvageRT)姑息性放疗(PalliativeRT),根治性放疗(Definitiveradiotherapy),局限性前列腺癌剂量：盆腔淋巴结4550Gy1.8Gy，前列腺大于70.2Gy(72Gy-81Gy)低危前列腺癌的疗效与根治性前列腺切除术相似；中危患者提高照射剂量可提高无生化复发生存率；局限高危患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效。,患者ZXW，男，81岁发现PSA升高2年余（6.79ng/ml14.01ng/ml)2011-7-4盆腔MRI：前列腺癌并局部包膜外侵犯2011-7-8病理：前列腺腺癌，Gleason:3+4=7分2011-7-25至9-15我科IMRT(DT=7600cGy/38Fr)2011-9-19开始：康士得50mgpoqd2011-10-2开始：抑那通3.75mgIHqm,IMRT计划,放疗开始,放疗结束,康士德,抑那通,治疗期间tPSA动态变化,2012.8:0.0012013.3:0.000,根治性外放疗（EBRT）+内分泌治疗RCTs,RTOG85-31：研究设计,PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.,PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.,RTOG85-31试验结果放疗后辅助诺雷得较进展后再用显著延长总生存率10%,RTOG85-31试验结果使用诺雷得10年事件发生率的比较,PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.,患者(%),38,39,22,23,24,16,0,20,40,60,80,100,p0.0001,p0.0001,p=0.0052,单纯放疗(n=468),放疗+诺雷得(n=477),局部失败率,远处转移率,疾病特异性死亡率,中位随访时间7.6年,所有患者在基线时均为高危患者(T3N0-1orT1-2N1),PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.,RTOG85-31试验结果诺雷得辅助放疗显著降低局部失败率远处转移率和疾病特异性死亡率,RTOG85-31：研究结论,对于局部晚期高危前列腺癌患者，放疗后诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得：显著延长总生存期10年生存率49%vs.39%，P=0.002显著改善其他治疗结局局部失败、远处转移、无病生存、无病生存且PSA1.5ng/mL显著减少前列腺癌相关死亡事件10年发生率16%vs.22%，P=0.0052,PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.,EORTC22863：研究设计,主要终点：临床无病生存期,BollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.,EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著延长无病生存率25%,BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.,EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著延长总生存率18.3%,BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.,EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著降低前列腺癌死亡率20.1%,BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-73.,EORTC22863：研究结论,外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18.3%10年总生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004显著提高10年疾病无进展生存率25%10年无进展生存率：47.7%vs.22.7%，P0.0001显著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P10年；身体一般情况好；仅生化复发无临床复发或转移；临床前列腺窝局部复发；局部复发的患者应在血清PSA水平1.5ngml时采用针对前列腺床的挽救性放疗。,ART还是SRT?,RP后生化失败时，密切观察vs及早实施SRT对生存的影响仍然值得争议,循证医学,ARO96-02（AUOAP09/95）研究由于采用了三维适形放疗，毒性最低。因此，如果采用现代放疗技术，RT相关毒性反应将会显著减少,上述3个回顾性试验均证实ART较SRT表现出5年无生化复发生存获益，只有SWOG试验得出了10年总生存(OS)获益的结果。但是，ART较SRT有更大的局部毒性反应。尚不能判定ART是否优于SRT。,循证医学,研究年度跨度较长，部分患者为20年前接受的治疗，常规4野或3野的照射方法，放疗剂量偏低（约60Gy），目前研究证实提高局部照射剂量可相应提高局部控制率；SWOG和EORTC研究在RT和随访观察两组中均包含了术后PSA浓度0.2ng/ml的患者，这意味着部分患者实际上已发生生化复发；3项研究中随访观察组患者在生化失败后都接受了挽救性放疗，因此，三项研究并非绝对的RT与单纯手术间的比较，各组间疗效不具完全可比性。,通过对过去20年间发表的文章的荟萃分析，发现SRT治疗前的PSA水平与无复发生存RFS显著相关（p0.0001）。SRT治疗前PSA水平每增加0.1ng/ml患者无复发生存降低2.6%。（ART较eSRT无复发生存提高2.6%，但是带来的是过度治疗，毒性增加，更多的花费。）早期SRT(eSRT)是否优于ART?,ARTvseSRT,thereare3ongoingrandomizedclinicaltrialscomparingARTversuseSRT:RADICALS,GETUG-17,andRAVES，andultimatelygiveadefinitiveanswer.,照射靶区及剂量,靶区：膀胱尿道吻合口（vesicourethralanastamosis，VUA)及附近尿道周围组织如果术后病理证实有精囊受累，则包括精囊瘤床。,照射靶区及剂量,剂量：一般认为要低于根治性放疗，应该大于64.8Gy，70Gy是合理的。2013.2NCCN:64-68Gy。对EORTC和SWOG试验的治疗失败的最常见原因为原位复发，最新荟萃分析表明加强局部治疗，尽量提高放疗剂量。是否需要联合激素治疗、盆腔淋巴结放疗证据不足。,姑息性放疗,目的主要是缓解临床症状、预防和降低骨相关事件(skeletalrelatedevents，SREs)的发生，提高生活质量，提高生存率SREs包括：病理性骨折；脊髓压迫；为了缓解骨骼疼痛，预防、治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行的放疗；骨骼手术；为了治疗骨痛而改变抗癌方案；恶性肿瘤所致的高钙血症(hypercalcemia),姑息放疗指征,1、膀胱出血2、骨转移3、淋巴结转移4、,前列腺定位及靶区勾画,前列腺尖一般位于阴茎球之上(13.13.3)mm,闭孔底部上(11.05.4)mm,坐骨结节上(31.35.5)mms,耻骨联合底部之上(7.14.7)mm靶区勾画到阴茎球上6mm，将覆盖95%的靶区，勾画到闭孔底部将会覆盖100%的靶区。,全盆腔放疗的价值？,RTOG9413试验：淋巴结受累风险中、高危（15%）的患者可能从全盆腔放疗（WPLN)+辅助内分泌治疗中获益。淋巴结受累风险计算Roachetal：positivelymphnode%=(2/3)PSA+GS-610.RTOG7706试验：局限期患者并未从全盆腔放疗中获益。RTOG7706阴性结果的原因可能是包含了部分低危患者。目前对淋巴结受累风险中、高危（15%）的患者的标准治疗是全盆腔照射。,危险因素分级,根据血清PSA、Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类，以便指导治疗和判断预后。,治疗策略,低危前列腺癌观察or治疗？ProstateCancerInterventionVersusObservationTrial(PIVOT)试验:相对于积极观察(AS)，大多数低危人群不能从根治性手术（RP)获益。不足：1、（前列腺癌的分级分期标准来）确定低危人群及入选标准。2、缺乏积极观察的方案。,治疗策略,中高危患者可选择手术或者放疗。高危人群首选放疗+2-3年内分泌治疗(I类证据)。仅对少数病灶没有固定（withnofixation）的病人行手术治疗。手术病理类型不良（切缘阳性、T3）可行放疗，也可观察，直到复发。手术淋巴结阳性，认为是转移的先兆，可行内分泌治疗、放疗，也可观察，直到复发。,外照射放射治疗技术,常规二维放疗基本弃用,前列腺癌的靶区确定,GTVCTV：整个前列腺精囊多灶性，且常侵犯两叶；常有前列腺包膜受侵（cT1-2：15-66有包膜受侵）,前列腺癌三维适形放疗剂量分布（水彩显示）,前列腺癌调强放疗剂量分布（水彩显示）,横断位,矢状位,适形治疗与调强治疗,BeamProfile#1,3野适形,3野调强,调强剂量分布可以与靶区更适形，更能保护危及器官,靶体积,正常组织,敏感组织,IMRT,近距离治疗(brachytherapy),包括永久粒子种植(LDR)和短暂插植(HDR)治疗。前者也即放射性粒子的组织间种植治疗，通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入到前列腺内，提高前列腺的局部剂量，而减少直肠和膀胱的放射剂量，国内较常用。永久粒子种植治疗常用125碘(125I)和103钯(103Pd)，半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用192铱(192Ir)，半衰期74天。,Permanentseedimplants,AdvantagesConvenienceExcellentcancercontrolforlowriskcancerGoodside-effetprofile,DisadvantagesgeneralanesthesiaandtheriskofacuteurinaryretentionirritativevoidingsymptomsProlongedurinarysymptoms,适应症,单独植入治疗低危复发风险：cT1-T2a，Gleason6，PSA10ng/mL植入治疗联合外照射：中高危型,禁忌证,(1)、绝对禁忌证1)前列腺过大或过小；2)预计生存期少于5年；3)已做过TURP；4)一般情况差；5)有远处转移。(2)、相对禁忌证1)腺体过大或；2)既往有TURP史；3)中叶突出；4)严重糖尿病；5)多次盆腔放疗及手术史。,并发症,包括短期并发症和长期并发症。通常将一年内发生的并发症为短期并发症，一年以后发生的并发症为长期并发症。主要涉及到尿路、直肠和性功能等方面。短期并发症：尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状，排尿困难和夜尿增多。大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘)等；长期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。,近距离放疗技术（一）,每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估，通常用CT。粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺体积增大，此时做出的剂量评估会低估前列腺所受剂量。建议种植后4周行剂量评估最合适。如果发现有低剂量区，则应及时作粒子的补充再植；如果发现大范围的低剂量区，则可以考虑行外放疗。对单纯近距离治疗的患者，125-I的处方剂量为144Gy，103-Pd为115120Gy；联合外放疗者，外放疗的剂量为4050Gy，而125-I和103-Pd的照射剂量分别调整为100110Gy和8090Gy。,（二）,行粒子种植治疗的所有患者在种植前均应制定治疗计划，根据三维治疗计划系统给出预期的剂量分布通常先用经直肠超声(TRUS)确定前列腺体积，再根据TRUS所描绘的前列腺轮廓和横断面来制定治疗计划，包括种植针的位置、粒子的数量和活度。术中应再次利用TRUS作计划，根据剂量分布曲线图放置粒子，同时在粒子种植过程中也应利用经直肠实时超声来指导操作，随时调整因植入针的偏差而带来的剂量分布的改变靶区处方剂量所覆盖的范围应包括前列腺及其周边38mm的范围,HDR技术步骤,In