李卫—临床研究设计中的统计学问题-长春

临床研究设计中的统计学问题,李卫国家心血管病中心医学研究统计中心阜外心血管病医院,临床研究的基本原理,1、病人抽样（样本）,2、分组,3、疗效测量,4、疗效评价得出结论,5、将样本结论推广到目标人群,总体,人群中推广应用：既有临床意义，又有统计学意义！,设计时应考虑的主要统计学问题,研究假设/研究设计类型（研究目的得到）主要疗效/安全性评价指标对照组基线的均衡可比性（随机、盲法）试验例数（样本量）检验效能（把握度）正确及保守的统计分析方法,研究假设,由研究目的决定试验设计类型优效性设计（superiority)非劣效性设计（non-inferiority)等效性设计（equivalence）,优效性设计(Superiority）,经典临床研究目的，证明新药物/医疗器械/治疗方法，优于阳性药物（安慰剂）/医疗器械/标准治疗方法,泮托拉唑静脉输注-消化道出血内镜治疗的辅助治疗：一项前瞻性、随机、对照研究,优效性设计,评价方法P值可信区间法：表示总体均数或率的变化范围（ConfidenceInterval,CI）95%CIs:出错的概率5%例：有效率：80%（95%CI:68%-87%）,优效性设计评价方法,高优指标（有效率）组间疗效差（T-C）的95%CI的下限0低优指标（事件发生率）组间疗效差（T-C）的95%CI的上限0,优效性试验评价方法率差,优效,NullAlternativeHoH1InferiorSuperior0T-C,（,率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR)一般为低优指标试验组与对照组发生事件风险（T/C）的95%CI的上限-M低优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间上限M,非劣效,NullAlternativeHoH1InferiorNoninferior-0T-C,：临床认可的非劣效界值,非劣效试验评价,解释,A,主要终点差异vs.对照组,B,C,D,E,F,双侧检验Alpha=5%,非劣效界值,非劣效且比标准治疗好,02,服用泮托拉唑不增加患者MI复发危险,等效,NullAlternativeNullHOH1HONon-EquivalentEquivalentNon-Equivalent()-0T-C,研究目的和试验设计类型,试验设计的类型不同样本量计算方法不同疗效/安全性评价方法不同,主要疗效（安全性）评价指标,能被直接观察、客观地测量（例：死亡率、心梗复发率、手术成功率)应能回答研究问题、对产品应用有直接影响(例：射频消融导管:5分钟刺激成功率）尽量不选主观评价指标（生活质量）最大限度降低获得虚假结论的可能性,主要评价指标（主要终点）,尽量设置唯一的主要评价指标其余指标一律归入次要疗效指标样本量仅基于主要指标！,主要研究终点,24,与安慰剂相比,泮托拉唑输注治疗能更有效降低再出血事件发生主要研究终点再出血事件发生率,是否有对照品？,一个好的临床试验应该设置对照组将可评价偏倚降到最低以便可以清楚、客观的评价器械的疗效,是否有对照？,例：研究某药物治疗铅中毒的驱铅效果将铅中毒工人脱离现场后住院治疗的结果列出来分析，发现无论是“血铅”还是“尿铅”的数值，治疗后都明显低于治疗前，得出差异有统计学意义的结论自身对照研究，未排除患者自动排泄的影响，将人体自身排泄的血铅量和尿铅量都归功于驱铅药物的效果,自身前后对照,自身前后对照（最好不用）无法区分是干预的效果，还是疾病自愈的效果即使有效，仍无法定位所研究器械的疗效,对照的选择,对照人群对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相同（基线均衡）,对照品？,阳性对照（非劣效/等效性试验）目前临床正广泛使用的、对相应适应症的疗效已被证实、得到社会公认的有效器械阴性对照（优效性试验）安慰器械（但必须符合伦理学要求）,基线的均衡可比性,控制偏倚的重要措施随机,设计良好的随机对照临床试验永远是金标准-提供比其他任何试验都要高的数据质量-最大限度降低治疗偏倚治疗的效果是由所研究被试产品产生的,而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗产生,临床研究的证据级别,随机对照、双盲试验,符合伦理CV,cardiovascular;MI,myocardialinfarction;UA,unstableangina.,正确且保守的统计分析方法,主要终点：Cox比例风险回归模型,所有随机入组患者进行意向性分析（