性连锁遗传XXXX.ppt

SuttonandBoveriHypothesisSex-linkedinheritance,SuttonandBoveriHypothesis,内在逻辑关系,性染色体与性别源于细胞学研究性别也是“性状”基因决定性状伴性遗传性状性别染色体多基因在染色体上将会有什么问题提出？,寻找基因的实体结构,性别决定的染色体学说第一次将性别(性状)同染色体建立了联系（1902年，Mcclung;1905,Wilson）遗传的染色体学说细胞学家对遗传学贡献（1902-1903年，Sutton、Boveri）伴性遗传明确了性状（性别）和基因的关系(1910,Morgan)染色体学说的直接证据(1916,Bridge),内在逻辑关系,性染色体与性别源于细胞学研究性别也是“性状”基因决定性状伴性遗传性状性别染色体,性染色体和性别决定,知识点：性染色体性别是由性染色体决定的性别决定类型,历史：性染色体和常染色体,性染色体与性别决定有关，叫性染色体。常染色体与性别决定无密切关系的染色体，叫常染色体。,性染色体的发现与X0型：,CarlRabl(May2,1853-Dec24,1917)wasanAustriananatomist.Hismostnotableachievementwasonthestructuralconsistencyofchromosomesduringthecellcycle.In1885hepublishedthatchromosomesdonotlosetheiridentity,eventhoughtheyarenolongervisiblethroughthemicroscope.H.v.HENKING(1891)HeworkedonspermatogenesisanditsassociationwiththeeggdevelopmentinthehemipterePyrrhocorisapterusandfoundoutthathalfofthedaughtercellscontainedoneelementmorethantheotherduringanaphaseII.HewasnotsurewhetheritwasanadditionalchromosomeandthuscalledthestructureX.Mendel遗传学定律,1865年宣读，1866年发表,1902年，Mcclung（麦克朗）在蚱蜢中发现，体细胞中染色体数体细胞中的染色体数，故他第一次把X体与性别决定联系起来，因他在卵发生过程中没有看到X体，而在有些精子发生过程中看到X体，故认为X体是雄性所特有的。1900年，Mendel规律重新发现，遗传学诞生1903年，Sutton、Boveri；遗传染色体学说,1905,Wilson和他的同事对蛛蝽属的昆虫进行了广泛的研究，发现：,蛛蝽属的昆虫性别决定：1/2（6）：1/2（7）：（7）1910年，Morgan，伴性遗传（性别基因）1916,Bridges遗传的染色体学说的直接证据,染色体与性别决定1、X0型性别决定,:A(X)A(X)AA(XX):A(X)A(0)AA(X0)蚱蜢，蝗虫，蛛蝽属的昆虫。,2、XY型性别决定,XY型性别决定：这种雄体体细胞中含有2个异型性染色体，雌体细胞中含有2个同型性染色体。:A(X)A(X)AA(XX):A(X)A(Y)AA(XY)XY型性决定的生物：全部哺乳类、某些两栖类、鱼类、昆虫（果蝇）、异株的植物（女娄菜）。,人类的性别决定,2n=46,：44XX,：44+XYX染色体：中等大小，155Mb,已发现有基因1098个基因。Y染色体：很小，60Mb，包含基因数目78个；主要是睾丸决定基因，毛耳基因等强烈致雄的基因（男性特征）。,人类X和Y染色体图,性染色体联会时部分配对,3、ZW性别决定,ZW型性别决定：雌体个体含有2个异型性染色体，雄体个体含有2个相同类型的性染色体。和XY性正好相反。:A(Z)A(W)AA(ZW):A(Z)A(Z)AA(ZZ)ZW型性决定的生物：鸟类，蛾类，蚕和某些鱼类。,4.性指数决定性别,果蝇和线虫虽然也有X和Y染色体，但是其性别决定的机制是取决于性指数（sexindex）即性染色体（X）和常染色体（A）组数的比。,5、染色体组的倍性决定性别,蜜蜂（Apismellifera）的性别决定由染色体组的倍性决定的。蜂皇是可育的雌蜂，染色体为2n=32条，经正常减数分裂产生的卵和精子为单倍体n=16，卵和精子结合又形成2n=32的合子，将发育成蜂皇和工蜂（2n=32）。蜂皇产生的部分单倍体的卵，少数未经过受精但也能发育，长成雄蜂（n=16），雄蜂经假减数分裂（pseudomeiosis产生两个单倍体（n=16）的精细胞，发育成精子。,6、取决于X染色体是否杂合,小茧蜂（Habrobracon）二倍体（2n=20）为雌蜂，单倍体（n=10）为雄蜂。在实验室中，人们获得了二倍体（2n=20）的雄蜂，其性别决定取决于性染色体X是纯合型还是杂合型。性染色体X有不同的三种类型:Xa、Xb、Xc。雌性的性染色体为一对杂合型的X染色体：XaXb、XaXc或XbXc；雄性为纯合型：XaXa、XbXb或XcXc。,基因与性别决定,由复等位基因性别植物中有异形性染色体的并不多，但有的植物却明显由基因控制，如葫芦科的一种喷瓜（Ecballiumelaterium），其性别是由复等位基因决定的。,2.由二对基因决定,玉米（Zeamays）一般都是雌雄同株的。雌花的花序在叶腋呈穗状，由显性基因Ba控制，其隐性等位基因为ba(barren)。雄花的花序在顶端，由显性基因Ts（tassels）控制，其表型性别和基因型密切相关。,环境与性别的决定,1后螠：海底雌虫吻雄虫改变条件：间性2、爬行类性别和孵化温度3、植物雄花和雌花,4、激素与性别,人妖与太监雄性动物生殖器官切除,人染色体异常与疾病,1、真两性畸形有3种类型：一侧为卵巢，另一侧为睾丸，称为单侧性真两性畸形，这种类型占40%。两侧均为卵睾(即在一个性腺内既有卵巢组织又有睾丸组织)，卵巢组织与睾丸组织之间有纤维组织相隔，称为双侧性真两性畸形，这种类型占20%。一侧为卵睾，另一侧为卵巢或睾丸，这种类型40%。,发病原因,染色体不分离嵌合体46XX/47XXY,46XY/45XO,47XYY/45XO双受精46XY/46XX,2、Klinefelter综合征(klinefelterssyndrome),47XXY，非典型染色体核型为48,XXXY；49,XXXXY；及嵌合型如46,XY/47,XXY；46,XX/47,XXY等等。本病的发病率相当高，男性新生儿中达到1.2。根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1260，在精神病患者或刑事收容机构中为1100，在因不育而就诊者中约为120。患者男性第二性征发育差，有女性化表现,原因,TheextraXchromosomeisretainedbecauseofanondisjunctioneventduringmeiosisI(gametogenesis).Nondisjunctionoccurswhenhomologouschromosomes,inthecasetheXandYsexchromosomes,failtoseparate,producingaspermwithanXandaYchromosome.,Turner综合征,Thisconditionoccursinabout1in2,500femalebirthsworldwide,butismuchmorecommonamongpregnanciesthatdonotsurvivetoterm(miscarriagesandstillbirths).,Signsandsymptoms,monosomyX(absenceofanentiresexchromosome,theBarrbody)ismostcommon.Therearecharacteristicphysicalabnormalities,suchasshortstature,swelling,broadchest,lowhairline,low-setears,andwebbednecks,47,XYYAND47,XXX,47,XYY:Thisconditionoccursinabout1in1,000newbornboys.Fiveto10boyswith47,XYYsyndromearebornintheUnitedStateseachday.47,XXX:TripleXsyndromeoccursinaround1in1,000girls.Onaverage,fivetotengirlswithtripleXsyndromearebornintheUnitedStateseachday,sex-relatedinheritance,一、果蝇作为遗传材料的优点和伴性遗传：,双翅目昆虫，体型小，容易饲养。25时12天就可以完成一个世代，生活史短，后代多。(不要忘了，经典遗传学是统计遗传学，多的后代很有必要；群体大，便于选择突变体)只有4对染色体，容易发现连锁现象,当然包括性连锁现象。易杂交、好控制存在多线染色体，便于观测染色体结构变化,如何解读试验结果？,1.群体正常2.红眼显性怎样作测交3.F1红眼雌蝇是杂合子4.F2若存在白眼雌蝇分离比就不符合3:15.F2白眼雌蝇是纯合ww6.F1白眼雄蝇不可能从P红眼雄蝇获得红眼基因7.F2白眼雌蝇是不可能存在的？,根据已有知识如何去解释试验现象？,1.F1白眼雄蝇w02.F1红眼雌蝇wW3.P红眼雄蝇自然状态下W04.P白眼雌蝇ww5.F2白眼雌蝇不可能出现6.为什么P红眼雄蝇自然状态下W0？,6.为什么P红眼雄蝇自然状态下W0？Morgan的假设,Mendel:基因成对存在，分别来自双亲红眼雄蝇自然状态下红眼基因(W0)不成对遗传的染色体学说：基因也应在性染色体上性别决定染色体学说：性染色体不匹配Morgan的假设：控制果蝇眼色的基因在X染色体上，雄性个体的Y染色体没有这个基因，其传递遵循Mendel颗粒遗传规律。,Abraxaslacticolor-moth(蛾子)Abraxasgrossulariata-醋栗尺蛾,SexlimitedInheritanceinDrosophila.Science.Vol.32,No.812.p.120-122.1910.T.H.Morgan.,Morgan试验现象的解释：,几种伴性遗传的介绍：,1、人类色盲的传递规律：,XbYXBXB,XBYXBXb,XBXbXBY,XBXbXBY,XBY,XbY,人类色盲家系图谱,这是显性遗传么？是哪一类遗传方式？,2、人类血友病的传递规律：,血友病传递规律谱系解释：,X连锁的近亲婚配,X连锁隐性遗传缺陷,红绿色盲(congenitaldyschromatopsiaoftheprotananddeutantype)血友病（hemophilia）进行性肌营养不良（progressivemusculardystorphy）又称为假型肥大（pseudomu-pertrophic）、或杜兴氏症（Duchennesmusculardystrophy，DMD）。睾丸女性化(testicularfeminizationsyndrome)、自毁容貌综合征(Lesch-Nyhansyndrome),进行性肌营养不良和自毁容貌综合征,X染色体连锁隐性遗传系谱的基本特点：,患者男性多于女性男性患者，儿子正常。通过女儿把致病基因传给外孙（1/2）表现出隔代及交叉遗传。双亲正常时，儿子可能是患者，女儿一定正常。交叉遗传（外公患者、外婆基因型正常），故可推断先证者（外公患者）的弟兄可能是患者,3、连锁的显性遗传病抗维生素型佝偻病:,X连锁显性遗传的特点,患者双亲中必有一方患有此病，女性患者多于男性，但女性患者病情较轻。男性患者的后代中，女儿都是患者，儿子正常（母亲正常）。女性患者的后代中，子女各有1/2可能患病（杂合子）。未患病的后代，可以真实遗传。,4、Y连锁遗传,控制性状/疾病的基因位于Y染色体上，基因随Y染色体而传递，由父子孙，这种遗传方式称为Y连锁遗传/限雄遗传/全男遗传。在Y染色体上已发现的基因：毛耳基因、睾丸决定基因,Y连锁遗传Y-linkedinheritance,人类的耳道长毛症,印第安人群中较为常见的毛耳缘（hairyearrims)，仅限于男性，青春期过后外耳道长出许多2-3cm的黑色长毛。,5、鸡的伴性遗传,鸡的芦花羽毛的遗传：B-芦花、b-非芦花P:芦花(ZBW)非芦花(ZbZb)杂交F1:非芦花(ZbW)芦花(ZBZb)雌鸡全部非芦花雄鸡全部芦花F2:芦花:非芦花:芦花:非芦花(ZBW)(ZbW)(ZBZb)(ZbZb)1：1：1：1,6、高等植物的伴性遗传,植物的伴性遗传,枣椰树和石竹科女娄菜属（Melandriumalbum）的各个种宽叶B；狭叶b，对花粉是致死,7、不完全性连锁性染色体配对区的基因遗传,8、限性遗传与从性遗传,P486限性遗传P485从性遗传,染色体学说的直接证据,1、Bridges重复Morgan试验时所发现的异常现象,1、按照性别决定初级、次级例外白眼雌蝇必须有两条X染色体、并且只能来源于母亲，例外红眼雄蝇XY？,且来源父亲？,2、检查是否XY?或XX?染色体3、结果出乎预料：X0、XXY4、性别决定出问题了？X0、XXY(焦点1)5、XwXwY的XwXw只能来源于他的母亲（白眼雌果蝇）(焦点2)6、修订性别决定理论（实验支持）、染色体分离异常（实验支持）,Bridges推测（1）：初级例外白眼雌果蝇的基因型和性染色体组成：XwXwY。（镜检的确如此）初级例外红眼雄果蝇基因型和性染色体组成：X+O（镜检的确如此）,X染色体不分开现象,X染色体不分开现象,Bridges的推测（2）：次级例外白眼雌蝇基因型和性染色体组成：XwXwY（镜检的确如此）次级例外用红眼雄蝇基因型和性染色体组成：X+Y（镜检的确如此）正常交叉组红眼雌蝇中有XwX+Y基因型，比例2%（镜检的确如此）正常交叉组白眼雄蝇中有XwYY基因型，比例2%（镜检的确如此）,2、Bridges关于果蝇性别决定的研究Bridges（1932年）提出。果蝇：发现有的卵细胞在减数分裂过程中，性染色体不分离，形成异常的配子（XX、O等），产生不同性别的果蝇（染色体组异常）。,果蝇性别决定的研究,性别的发生,1、染色体平衡理论与基因组是有机整体2、果蝇的性别发生3、人类性别发生4、拟南芥花发育,1、染色体平衡理论与基因组是有机整体,1.1、果蝇(染色体平衡理论)-解释性别决定的机制:认为在果蝇的X染色体上有许多性基因。在常染色体上有许多性基因。性别决定于基因的平衡，即基因占优势，基因占优势。1.2、人类为代表的性别决定和剂量补偿效应(剂量上达到平衡),1.2、人类等哺乳动物性别决定和剂量补偿效应(剂量上达到平衡),(1)猫:巴氏小体的发现：1949年，美学者MIBarr在雌猫的神经细胞核内（间期）发现一染色很深的小体，在雄猫中却没有这种小体，由于这种小体与性别、X染色体数有关，故称为X染色质体。(2)人：女性：间期细胞核内有一个巴氏小体。男性：间期细胞核内没有巴氏小体。用途：鉴定性别，检查各种X染色体变异推论：Lyon假说,体细胞间期Barr是小体的检查,Lyon假说,雌性动物体细胞X染色体只有一条是有活性个的，那么雌雄个体X染色体上的基因效果相当X染色体的失活是随机的，即雌性动物的染色体角度看是嵌合体失活发生在胚胎发育的早期，已失活细胞分裂产生的细胞群遗传结构相同。雌性动物伴性基因的作用产生嵌合体,Lyon假说的证据,Barr氏小体：人类染色体变异玳瑁猫体细胞培养系X连锁有关基因活性检测剂量平衡实现的途径两条X染色体都有活性，但转录速率不同（如果蝇），雄性个体X染色体基因超活性转录异染色质化。只有一条X染色体有活性，另一条失活。如高等哺乳动物，形成巴氏小体。雌性个体两条X染色体基因活性降低，达到和雄性个体相当水平异配比如雄性动物X染色体上的基因活力增强保持这种差异,1.3人类x染色体失活,并不意味全部基因关闭，仍然有基因转录，并且这些基因是散步在X-染色体上XIC：x染色体失活中心XIST:RNA,TheX-inactivationcenterandinactivation,Genesareshowninbold,withthedirectionoftranscriptionindicatedbythearrow.Brx(brainX-linked),Tsx(testisX-linked)andCdx4(Caudal-4)aregenesthatliewithintheXicthatdonothave,atleastforthemoment,anydefinedX-inactivationfunction.The2.1(2)PregionshowsdifferentialhistoneH4hyperacetylationinundifferentiatedfemaleandmaleembryonicstem(ES)cellsandhasbeensuggestedasapossibleregulatoryelementinXinactivation.P1andP2arethesomaticXistpromoters,andP0isapostulatedXistpromoterinundifferentiatedEScellsandearlyembryos.S12andS19areribosomalproteinpseudogenesfound5toXistinthemouseXic.Bluebarsindicatetheregionsthathavebeenimplicatedinspecificfunctions.Effectsonchoiceandcountinghavenotsofarbeendistinguishedintheregionsindicatedbylightbars.TheterminaltwoXistexons,lyingwithinthe65-kbdeletion,havenoeffectoncountingorchoice.X-chromosomeinactivation:counting,choiceandinitiation.NatureReviewsGenetics2,61.,Xistgene,TheXistRNA,alarge(17kbinhumans)transcript,isexpressedontheinactivechromosomeandnotontheactiveone.ItisprocessedinasimilarwaytomRNAs,throughsplicingandpolyadenylation.However,itremainsuntranslated,suggestedthatthisRNAgeneevolvedatleastpartlyfromaproteincodinggenethatbecameapseudogene.TheinactiveXchromosomeiscoatedwiththistranscript,whichisessentialfortheinactivation.XchromosomeslackingXistwillnotbeinactivated,whileduplicationoftheXistgeneonanotherchromosomecausesinactivationofthatchromosome.,Tsix:antisensetranscriptofXist,TheTsixisaantisensetranscriptgeneoftheXistattheXICcenter.TheTsixantisensetranscriptactsincistorepressthetranscriptionofXist,whichnegativelyregulatesitsexpression.ThemechanismbehindhowTsixmodulatesXistactivityincisispoorlyunderstood;butonetheorybelievesthatTsixisinvolvedinchromatinmodificationattheXistlocusandanotherbelievesthattranscriptionfactorsofpluripotentcellsplayaroleinXistrepression.,RegulationfactorsoftheXistpromoter,MethylationoftheXistpromotorbyDNAmethyltransferasesTheTsixantisenseisbelievedtoactivateDNAmethyltransferasesthatmethylatetheXistpromoter,inreturnresultingininhibitionoftheXistpromoterandthustheexpressionoftheXistgene.dsRNAandRNAipathwayDicerisanRNAienzymeanditisbelievedtocleavetheduplexofXistandTsixatthebeginningofXinactivation,tosmall30nucleotideRNAs(xiRNAs),ThesexiRNAsarebelievedtobeinvolvedinrepressingXistontheprobableactiveXchromosome.Dicerlevelsweredecreasedto5%,whichledtoanincreaseinXistexpressioninundifferentiatedcells.TsixindependentmechanismPluripotentcellstranscriptionalfactorsPluripotentcellsconsistoftranscriptionalfactorsNanog,Oct4andSox2thatseemtoplayaroleinrepressingXist.(1)IntheabsenceofTsixinpluripotentcells,Xistisrepressed.(2)NanogorOct4transcriptionalfactorsweredepletedinpluripotentcells,butXistwasintheupregulation,NanogandOct4areinvolvedintherepressionofXistexpression.PolycombRepressorComplex2(PRC2)ThePRC2hasbeenobservedtorepressXistexpressionindependentoftheTsixantisensetranscript,althoughthedefinitemechanismisstillnotknown.,玳瑁猫,X染色体随机失活，发生在胚胎发育的早期，已失活细胞分裂产生的细胞群遗传结构相同。,2果蝇的性别发生,2.1RatiosofXchromosomestoautosomesindifferentsexualphenotypesinDrosophilamelanogaster(AfterStrickberger1968.From:ChromosomalSexDeterminationinDrosophila),2.2RegulationcascadeofDrosophilasomaticsexdetermination,Arrowsrepresentactivation,whileablockattheendofalineindicatessuppression.Themslloci,underthecontroloftheSxlgene,regulatethedosagecompensatorytranscriptionofthemaleXchromosome.(AfterBakeretal.1987.)From:ChromosomalSexDeterminationinDrosophila,2.3Interpretingthex:aratio,X:AratioismeasuredbycompetitionbetweenX-encodedactivatorsandautosomallyencodedrepressorsofthepromoteroftheSxlgene.Thisfemale-specificactivationofSxlisthoughttobestimulatedby“numeratorproteins”encodedbytheXchromosomeincludingSisterless-aandSisterless-b.Theseproteinsbindtothe“early”promoteroftheSxlgenetopromoteitstranscriptionshortlyafterfertilization.The“denominatorproteins”areautosomallyencodedproteinssuchasDeadpanandExtramacrochaetaeblockingthebindingoractivityofthenumeratorproteins.Thedenominatorproteinsmayactuallybeabletoforminactiveheterodimerswiththenumeratorproteins,2.3Thedifferentialactivationofthesxlgeneinfemalesandmales,twoXchromosomesandtwosetsofautosomes(2X:2A),thenumeratorproteins(sis-a,sis-b,etc.)arenotallboundbyinhibitorydenominatorproteins(suchasdeadpan)ontheautosomes.ThenumeratorproteinsactivatetheearlypromoteroftheSxlgene.Eventually,inbothmalesandfemales,constitutivetranscriptionofsxlstartsfromthelatepromoter.IfSxlisalreadyavailable(i.e.,fromearlytranscription),theSxlpre-mRNAissplicedtoformthefunctionalfemale-specificmessage.oneXchromosomeandtwosetsofautosomes(1X:2A),thenumeratorproteinsareboundbythedenominatorproteinsandcannotactivatetheearlypromoter.WhentheSxlgeneistranscribedfromthelatepromoter,RNAsplicingdoesnotexcludethemale-specificexoninthemRNA.Theresultingmessageencodesatruncatedandnonfunctionalpeptide,sincethemale-specificexoncontainsatranslationterminationcodon.(AfterKeyesetal.1992.)From:ChromosomalSexDeterminationinDrosophila,DevelopmentalBiology.6thedition.）,2.4Maintenanceofsxlfunction,Thepatternofsex-specificRNAsplicinginthreemajorDrosophilasex-determininggenes.Ineachcase,thefemale-specifictranscriptisshownattheleft,whilethedefaulttranscript(whethermaleornonspecific)isshowntotheright.Exonsarenumbered,andthepositionsoftheterminationcodonsandpoly(A)sitesaremarked.(AfterBaker1989.)From:ChromosomalSexDeterminationinDrosophila,2.2RegulationcascadeofDrosophilasomaticsexdetermination,Arrowsrepresentactivation,whileablockattheendofalineindicatessuppression.Themslloci,underthecontroloftheSxlgene,regulatethedosagecompensatorytranscriptionofthemaleXchromosome.(AfterBakeretal.1987.)From:ChromosomalSexDeterminationinDrosophila,ControlofSexualBehavior,3sexdeterminationofhumanandanimal,SRYandYchromosomegenesMorestepsandcascadeMoreproteinstookpartin,Humanchromosome,AteachendofthehumanXandYchromosomesarethepseudoautosomalregions(PAR),whichrecombineduringmeiosisandthereforecontainthesamegenes.Thenon-pseudosomalportionoftheX(NPX)chromosomeandmale-specificportionoftheY(MSY)chromosomedonotrecombinewitheachother,andthereforecontaingenesthatarenolongeralleles.SexdifferencesbetweenXXandXYorgansarisebecauseofdifferencesindosageofNPXandMSYgenes,andbecausefemalesbutnotmalesinheritthepaternalXchromosomeimprint(Xp).SexdifferencesarealsocreatedbecauseXXorgansareamosaicofcellsthatexpressdifferentallelesatpolymorphicXloci,whereasXYorgansarenotmosaicforthisreason,Humansexdetermination,SRYwasaTF,SRYproteinbindingtoDNASchematicmodelofSRY-directedassemblyofamale-specifictranscriptionalpre-initiationcomplex.,sexdeterminationinmice,CellularmechanismofSRYfunction,Inthecytoplasm,SRYisboundbycalmodulin(CaM)andimportin(Imp),whichrecognizetheN-andC-terminalnuclearlocalizationsignals(NLSs)onSRY,respectively,andrecruitittoenterthenucleus.At10.5dpc(dayspostcoitum(dpc),SRYandsteroidogenicfactor1(SF1