药源性肝肾损害的鉴别与处理.ppt

药源性肝肾损害的鉴别与处理,前言,药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。临床上除皮肤组织损害最为常见外，肝肾功能损害也多见。但在临床上由于患者自身疾病发展，常也可伴有肝肾功能变化，因此适时、合理地作出正确鉴别，对药源性损害处理至关重要。,第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理,药源性肝功能损害发病率,总体情况：药源性肝功能损害约占急性肝功能损害10年龄50岁人群中此比例接近于50,药源性肝损害实验室三大指标,当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行包括下列三大指标肝功能测试：转氨酶谷丙转氨酶SGPT（ALT）谷草转氨酶SGOT（AST）碱性磷酸酶（AKP）总胆红素与结合（直接）胆红素由于各实验室的标本可存有差异，为便于表达与理解，一般均将测定结果以正常值（N）的倍数表示。,实验室三大指标测定结果判断与解释,应遵循基本原则首先应密切结合临床进行判断与解释，此外应注意下列三点基本原则：药物与肝功异常因果关系，具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系药物剂量与病员疾病状态肝脏基础疾病有否超量有否药物相互作用存在,转氨酶升高的分析注意点,通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害需排除肌损害造成，如怀疑存有肌损害可能时，应同步监测CPK同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定,AKP异常时分析注意点,如单独AKP升高，应考虑是否由其它疾病引起，例如Pegets病、癌性骨转移等同时合并有GGT、ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害在胆汁郁积性损害时，相关5-核苷酸酶升高出现较迟，且敏感性较差,肝炎与药物性肝损害,肝炎：严格地说，肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害肝损害：指肝脏其它疾病状态,药物性肝损害分型,类型肝细胞性胆汁郁积性混合性分型基本指标：R值RALT/AKP比值ALT与AKP最低值应以正常值上限表示,肝细胞性损害,指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有致命威胁一般R值5三大指标中常为ALT单独升高2N,胆汁郁积性损害,指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常一般R值2三大指标中常为AKP单独升高2N,混合性肝损害,指同时存有转氨酶和AKP升高2N，其预后类似于胆汁郁积性肝损害一般2R5,药物性肝损害分期,急性损害：指肝功能异常期3个月爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍,药物性肝损害严重性分析,出现下列情况提示损害严重性伴有黄疸的肝细胞性损害伴有凝血功能改变凝血酶原时间（PT）1g/24h血尿,肾前性低血压肾动脉阻塞循环血量减少肾血流量下降,肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别,U=尿浓度，S=血清浓度，FENa=钠的排泄过程Fractionalexcretionofsodicum，RFI=肾衰指数这些指数仅当进食正常Na饮食和未用利尿剂时可予以解释,肾性和肾前性ARF治疗上鉴别,肾性在致病因素去除72hr后血清肌酐值继续升高,肾前性当致病因素去除或纠正后24hr内血清肌酐下降33%或BUN下降50%,肾前ARF相关药物,引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素2等引起肾内血流动力学变化药物，例如ACEI、NSAIDS、环孢霉素,肾前ARF治疗,去除激发因素扩张容量降低剂量,肾前ARF机制,药物直接毒性高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、贫血、横纹肌溶解等间接类型）,药物直接毒性肾性ARF组织损害,急性肾小管坏死急性血管性肾病,高敏性肾性ARF组织损害,急性小管间质性肾炎急性血管炎单独肾小球肾病,临床特点与鉴别,无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒性肾小管坏死若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必须活检明确诊断,肾性ARF诊断依据,阳性证据相关药物病因学诊断,肾性ARF诊断依据,阳性证据药物剂量以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性ARF重要依据发生时间药物开始治疗后产生ARF药物停用后48hr内产生ARF，对长半衰期药物可从停药后计算5个半衰期时间作为截止时间但因注意下列二点：积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能可继续恶化短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝裂霉素C,肾性ARF诊断依据,临床类型药物相关ARF病因无临床症状或体症特定性（专属性），但对部分药物具有一定多发ARF类型，例如NSAIDS间质性肾炎。同一药物可产生不同类型肾病其它临床症状或体征：共存皮疹、肝损害、血清IgE升高、嗜伊红细胞增多症、嗜伊红细胞尿急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜抗体组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、嗜伊红细胞增多、有IgE浆细胞等,肾性ARF诊断依据,相关因子（危险因子）病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、肝硬化病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、NASIDS、部分头孢菌素、碘造影剂药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗,肾性ARF诊断依据,阴性证据排除其它可能产生ARF因素后药物相关ARF成立常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）水化状态血压体重实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）皮肤检查感染、发热、循环功能除外尿路梗阻（B超检查）,肾性ARF诊断实践中几个方面,很可能引起注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测同一药物在类似情况下再度使用引起ARF复发，且在再度使用后四天内复发在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。除外药物条件：ARF发生后使用药物或已停用48hr以上如ARF其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性ARF可除外,肾性ARF诊断实践中几个方面,其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药物替代：当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如ACEI或交叉过敏时，则同一类药物均应停用如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素SV随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，在10天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性,肾功能异常,肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值血清肌酐150mol/l血清尿素氮17mmol/l内生肌酐清除率50ml/分肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示血清肌酐值增高，但小于150mol/l血清尿素氮增高，但小于17mmol/l,急性肾衰诊断时间标准,急性肾衰诊断时间标准,ARF严重性评断标准,无尿急性动脉高血压水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）需进行透析肾功能损害持续期6个月先前存在肾衰进展,肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则,患者已有肾功不全时，应用经肾排泄或具有潜在肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗，个体化原则如下：药代动力学因素药效学因素,药物特性与肾功能损害相关性,Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(一),五个基本假设药物消除符合一室一级速率各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同肾功不全不影响药物生物利用度，蛋白结合率、分布容积和非肾消除代谢物非活性，肾功不全时无累积药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变,Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(二),肾功不全时药物消除速率或清除率计算KeCKD=KeNORMQClCKD=ClNORMQQ=1-fe（1-KF）注：KeCKD=肾功不全患者药物消除速率常数ClCKD=肾功不全患者药物清除率Q=剂量调整因子正常肾功Clcr设定为120ml/分/1.73m2fe=正常肾功时药物经肾消除分数,Tozer对剂量调整因子修改,Q=(VuCKD/Vu)(F/FCKD)(KF)(fe)+(1-fe)(140-Age)(weight)0.7/1660VuCKD、FCKD肾功不全患者游离药物分布容积和生物利用度,剂量调整方法,K0CKD=K0NORMQK0=输注速率此公式可用于恒定CSS计算时用,计算负荷剂量,DLCKD=（CSS）（VCKD）（TBW）DL=负荷剂量，如VCKD与V无显著差异，V可取代VCKD,间隙静脉输注计算或DM,CKD=NORM/QDMCKD=DMNORMQ此公式可用于计算维持CSSAVe及AUC不变时应用,间隙静脉给药时固定计算维持量,DMCKD=DMNORMQCKD/NORM,规定CSSMAX或CSSMIN计算CKD或DMCKD剂量调整,药物处置与一室线性模型相符间隙静脉给药CKD=（1/keCKDlnCSSMAX/CSSMIN）+tinfDMCKD/tinf=(keCKDVCKDCSSMAX)1-e(keCKD)(CKD