亚胺培南的合成_武洪英

工业药学 作者简介: 武洪英， 女， 研究方向: 药物合成， E lunanwhy126 com 亚胺培南的合成 武洪英， 孙秀玲， 白文钦 ( 鲁南制药集团股份有限公司， 山东 临沂 276006) 摘要: 目的合成亚胺培南。方法以碳青霉烯双环母核为起始原料， 磷酰化后直接与巯基乙胺盐酸盐反应， 所得产物经偶联， 氢化得亚胺培南。结果亚胺培南工艺总收率62%， 纯度98 6%。结论本工艺操作简单， 收率 高， 纯度好， 适合工业化生产。 关键词: 亚胺培南; 合成; 缩合; 催化氢化 中图分类号: TQ46031文献标识码: A文章编号: 2095 5375( 2014) 08 0492 002 The synthesis of imipenem WU Hong- ying， SUN Xiu- ling， BAI Wen- qin ( Lunan Pharmaceutical Group Co ， Ltd ， Linyi 276006， China) Abstract: ObjectiveTo synthesize imipenem MethodsImipenem was prepared from bicyclic keto ester， reacting with cysteamine hydrochloride after phosphrylation， then through the reaction of condensation， and catalytic hydrogenation esults The process had been successfully implemented to prepare the target compound in 62% overall yield and 98 6% area purity ConclusionThis process was more suitable for industrial production with simple operation， high purity and high yield. Key words: Imipenem; Synthesis; Condensation; Catalytic hydrogenation 亚胺培南 1 ( Imipenem) 其化学名为( 5， 6S)6 ( ) 羧基乙基 3 2 ( 亚氨基甲基) 氨基 乙基 硫7 氧代 1 氮杂双环 3. 2. 0 庚 2 稀 2 羧酸一水合 物， 由美国默克公司 1985 年开发， 是天然抗生素甲砜霉素的 N 亚胺甲基衍生物 2 ， 因其优越的药理活性和高化学稳定 性而成为世界上第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素3 。 亚胺培南通过与多种青霉素结合蛋白的特异性结合， 从而抑 制细菌细胞壁的合成， 使细菌因细胞溶解而死亡， 达到抑菌 目的。由于亚胺培南易被人体肾脏上皮细胞的肾脱氢肽酶 代谢失活， 它常以 11 的比例与西司他丁钠( 商品名: 泰 能) 配合使用， 以阻断亚胺培南在肾脏内的代谢， 减轻其肾 毒性， 增强疗效。亚胺培南对革兰阳性、 阴性需氧和厌氧菌 均有抗菌活性， 已成为临床对抗耐药菌株的有力武器， 并已 成为治疗严重感染的一线药物， 由于亚胺培南广谱、 耐酶、 高 效等特点， 在临床上有广泛的使用价值， 因此其成为国内外 研发的热点。 文献报道的合成亚胺培南的工艺主要有三种: 路线一 “一锅法” 由双环母核出发， 磷酰化， 与对硝基苄基保护的侧 链进行缩合得到双保护亚胺培南， 催化氢化得到亚胺培 南4 。该法反应中所用的对硝基苄基保护的侧链和产物双 保护亚胺培南， 均不稳定， 其应用受到限制。路线二由双环 母核出发， 通过一锅煮的方式， 磷酰化后与侧链连接、 氢化得 到产品 5 。路线二虽然有所改进， 但是仍采用“一锅煮” 的 方法， 此方法虽然能够提高每步收率， 但也使各种原料和副 产物大量的累积， 导致氢化反应时催化剂中毒、 氢化不完全 等， 不利于后续的纯化， 限制了其工业化应用。路线三由双 保护亚胺培南与酮生成西夫碱的方式来保护甲砜霉素的氨 基， 然后水解、 亚胺甲基化、 催化氢化得到亚胺培南6 。其 缺点在于西夫碱的生成比较困难， 收率较低， 而且水解时体 系的 pH 值控制较难， 双保护亚胺培南同样存在不稳定问 题， 限制其工业化生产。 本工艺在参考文献的基础上进行优化， 以碳青霉烯双环 母核为原料， 磷酰化后直接与巯基乙胺盐酸盐反应得到固体 的溶剂化物， 此溶剂化物与亚胺苄醚偶联、 催化氢化制得亚 胺培南( 见图 1) 。本工艺稳定可靠， 操作简单， 所得产品纯 度好， 收率高， 适合工业化生产。 1仪器及试剂 1. 1仪器BLT 2000 中压氢化仪， GCD 500G 高纯氢气 发生器， DHJF 100/5 型低温( 恒温) 搅拌反应浴， ZK 2: S 电热真空烘箱， JJ 1 精密电动搅拌器， 2XZ 2 型旋片式真 294药学研究Journal of Pharmaceutical esearch 2014 Vol 33， No 8 DOI:10.13506/ki.jpr.2014.08.019 图 1亚胺培南合成路线图 空泵， SHZ D( ) 循环水式真空泵， Agilent 1200 高效液相 色谱仪， Bruker 600 核磁共振波谱仪，Bio. ad FTS6000 付立 叶红外光谱仪。 1. 2试剂碳青霉烯双环母核， 亚胺苄醚( 自制) ， N 甲基 吡咯烷酮( NMP) ， N， N 二甲基吡啶( DMAP) ， 二异丙基乙 胺( DIPEA) ， 二苯氧基磷酰氯( DPC) ， 巯基乙胺盐酸盐， N 甲基吗啉， 10%钯碳， 所用原料均为工业级。 2合成步骤 2. 1甲砜霉素的制备向 1 L 三口瓶中加入 75 g 碳青霉烯 双环母核， 360 mL N 甲基吡咯烷酮， 0. 42 g N， N 二甲基吡 啶及78 mL 二异丙基乙胺， 开搅拌， 降温至 15 20 ， 滴 加 48 mL 二苯氧基磷酰氯， 搅拌反应 1 h， TLC 检测反应毕， 滴加巯基乙胺盐酸盐的 N 甲基吡咯烷酮溶液， 滴毕， 搅拌 反应至完全， 加入 1 500 mL 乙腈， 保温 10 以下搅拌析晶 2 h， 过滤， 乙腈打浆洗固体， 35 以下真空干燥， 得甲砜霉素 溶剂合物 93. 5 g， 收率 80%。 2. 2亚胺培南的制备复合液的配制: 向 500 mL 单口瓶中 加入 45 mL 纯水、 90 mL N 甲基吗啉和 225 mL 异丙醇， 搅 拌， 滴加 34 mL 浓盐酸， 滴毕， 备用。 向2 L 三口瓶中加入50 g 甲砜霉素溶剂合物、 700 mL 二 氯甲烷、 250 mL 甲醇和24 mL 二异丙基乙胺， 搅拌， 降温至 20 ， 加入 24 g 亚胺苄醚， 反应至澄清透明， 加入 350 mL 纯 水， 分液， 收集水相， 转移至 2 L 的高压氢化釜中， 加入上述 复合液和 10 g 10%钯碳， 温度10 15 ， 压力0. 3 MPa 氢化 反应1 h， 反应毕， 滤除钯碳， 将母液加入2 400 mL 丙酮中， 保 温 5 10 ， 搅拌析晶 2 h， 抽滤， 丙酮淋洗固体， 室温真空干 燥， 得亚胺培南粗品22. 8 g， 收率78%， 纯度98. 6%。 1H NM ( D2O) ， : 7. 81( s， 1H， CHNH) ， 3. 58 3. 62( m， 2H， CH2) ， 3. 04 3. 15( m， 2H， CH2) ， 4. 24( q， 1H， CH) ， 4. 20( m， 1H， CH) ， 3. 38( m， 1H， CH) ， 4. 18( m， 2H) ， 3. 08 3. 22( m， 2H， CH2) ， 1. 30( d， 3H， CH3) 。 3结果与讨论 本工艺以碳青霉烯双环母核为原料， 磷酰化后直接与半 胱氨盐酸盐反应得到固体的溶剂化物， 能够剔除大部分杂 质， 而且在制备甲砜霉素溶剂化物的反应过程中采用反应完 全后再加入乙腈析晶的方式， 简化操作， 大大提高产品的收 率和纯度。同时本文对亚胺培南的生成步骤进行了优化， 首 先缩合温度在保证反应完全的前提下由 70 优化 20 左右， 其次采用预先配置低温( 5 ) 复合液的方法， 氢化 压力由高压反应优化为低压反应， 减少杂质生成， 更适合工 业化生产， 再次本工艺采用将母液加入到丙酮中析晶的方 式， 得到固体产物， 较油状物杂质少， 纯度高。 综上所述， 本工艺操作简单， 所得产品纯度好， 收率高， 具有一定的工业化前景。 参考文献: 1 Miyadera T， Sugimura Y， Hashimoto T， et al Synthesis and in vitro activity of a new carbapenem， S 533 J J An- tibiot( Tokyo) ， 1983， 36( 8) : 1034 1039 2 Kahan JS， Kahan FM， Goegelman ， et al Thienamycin， a new lactam antibiotic I Discovery， taxonomy， isolation and physical properties J J Antibiot( Tokyo) ， 1979， 32 ( 1) : 1 12. 3 Clissold SP， Todd PA， Campoli ichards DM， et al Imi- penem/cilastatin A review of its antibacterial activity， pharmacokinetic properties and therapeutic efficacyJ Drugs， 1987， 33( 3) : 183 241 4 Liu T， eamer A， Shinkai I， et al Process for the prepa- ration of N protected N formimidoyl 2 aminoethaneth- iol: US， 4292436 A P 1981 09 29 5Grabowski E， Hughes DL Process f