病理生理学肝功能不全ppt课件

.,第十五章肝功能不全,.,人体最大的腺体代谢胆汁生成解毒凝血免疫热量产生水与电解质的调节,人体内巨大的“化工厂”。,肝脏正常生理功能,.,糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢：人体白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋白酶蛋白及血浆蛋白的生成维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。脂肪代谢：脂肪的合成和释放脂肪酸分解酮体生成与氧化胆固醇与磷脂的合成脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如ABCD和K的合成与储存均与肝脏密切相关。激素代谢：肝脏参与激素的灭活。,肝脏正常生理功能代谢,.,胆红素的摄取结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。,肝脏正常生理功能胆汁生成和排泄,.,人体代谢过程中所产生的有害废物外来的毒物毒素药物代谢和分解产物均在肝脏解毒,肝脏正常生理功能解毒,.,肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬隔离和消除入侵和内生的各种抗原。,肝脏正常生理功能免疫功能,.,几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。,肝脏正常生理功能凝血功能,.,人体血容量的调节热量的产生和水、电解质的调节。,肝脏正常生理功能其它,.,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。,肝功能不全,.,肝实质细胞和枯否细胞损伤,.,肝功能不全的分类及病因,注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种能力与其重要功能相适应。,.,一病因,环境因素（85%），遗传因素（15%）1、感染病毒肝炎病毒，细菌，阿米巴，寄生虫2、理化药物，酒精3、遗传代谢障碍4、免疫抑制5、营养因素,.,1、感染肝炎病毒,.,2、理化：药物,（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积（3）混合性肝损害,.,2、理化：酒精,肝脏的第二号杀手,45克酒精/天，连续5年，298,摄入的酒量酒精度08摄入的酒精量,4.5升/人/年,.,3、遗传因素肝豆状核变性、原发性血色病4、免疫因素激活T淋巴细胞(CTL)5、营养因素饥饿,.,肝功能不全的临床表现及其机制,.,代谢障碍,.,糖代谢障碍,.,蛋白质代谢障碍,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,.,肝性腹水,门脉高压,淋巴循环障碍,淋巴回流减少,水电解质紊乱,低蛋白血症,流体静压增高,胶体渗透压的减少,门脉高压,有效循环血量减少,GFR减少,醛固酮分泌增加,钠、水潴留,.,低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,醛固酮分泌增多,.,低钠血症,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,.,胆汁分泌和排泄障碍,未结合胆红素(血浆),高胆红素血症(hyperbilirubinemia),黄疸(jaundice),.,.,凝血功能障碍1、正常（1）合成全部凝血因子（除因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纤溶酶原（4）制造抗纤溶酶（5）清除循环中的纤溶酶原激活物,.,2、异常（1）凝血因子合成（2）凝血因子消耗（3）抗凝物质（FDP）（4）原发性纤维蛋白溶解（5）Pt质、量异常肝功能障碍DIC、出血,.,生物转化功能障碍,药物代谢障碍解毒功能障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍,.,正常枯否细胞(kupffercell)1、部位：存在肝窦内2、来源：单核细胞3、作用：吞噬异物、病毒、细菌、毒素等,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,.,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,Kupffer细胞激活肝损害1、产生活性氧2、产生细胞因子3、释放组织因子，启动凝血，肝微循环障碍,.,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,内毒素肝损害1、肠道内毒素绕过肝脏入血2、内毒素吸收入血过多3、内毒素清除减少肝功能不全肠源性内毒素血症,.,肝星形细胞肝纤维化,HSC又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5，存在于Disse间隙。,.,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床并发症以肝性脑病与肾功能衰竭最为严重,.,肝性脑病,Hepaticencepholopathy,定义:继发于严重肝病的神经精神综合征,.,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,.,临床分期,一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。,.,病因和分类,肝性脑病的原发病,门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病,.,肝性脑病的分类,一、根据病程急缓：,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,.,二、根据毒性物质进入机体的途径不同分类：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,.,内外源性肝性脑病区别,重症肝炎、中毒、,.,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,.,假说一氨中毒学说ammoniaintoxicationhepothesis,.,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变,.,一、氨中毒学说,1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH32、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷,相关依据：,.,.,氨的清除,（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以铵盐的形式,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,.,尿素的肝肠循环,.,（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,.,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,.,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱肾脏排氨减少氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循环缺乏能量供应催化鸟氨酸循环的酶活力下降肠腔内的氨经门-体分流直接进入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高,.,“酸透析”,肝硬化病人便秘时可以用肥皂水灌肠吗？,.,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流氨绕过肝脏,血氨清除减少（reductioninabsorptionofammonia),.,Liverfailure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,.,Liverfailure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血NH3,ShuntingCirculation门-体分流,.,Liverfailure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,ShuntingCirculation门-体分流,NH3,.,氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑组织的能量代谢：,（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生。,（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生。,（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生。,（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,.,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸脱羧酶,.,兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸）抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）,2.使脑内神经递质发生改变,.,转氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA转氨酶,.,血氨增多引起肝性脑病的机制,细胞,对神经细胞膜的抑制作用,.,4.氨对大脑边缘系统的刺激：,大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。,.,氨中毒学说的挑战,1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性,.,假说二假性神经递质学说,Falseneurotransmitterhepothesis,.,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,.,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,.,正常及假性神经递质,.,gut,liver,brain,Normalmetabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺氧化酶,.,Tyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamine,Liverfailure,Tyraminephenylethylanine,.,Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine,LiverFailure肝衰竭,Shunting门-体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,.,Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine,Liverfailure肝衰竭,Shunting门-体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,.,FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy),FNT,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻,Encephalopathy脑病,部位？,.,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,.,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,.,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepaticfailure,.,假说三血浆氨基酸失衡学说,Plasmaaminoacidimblancehepothesis,.,提出依据,肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善,.,中心论点,胰岛素,胰岛素/胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,.,载体,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,.,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,.,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,.,假说四GABA学说,GABAhepothesis,.,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,.,突触后神经元,突触前神经元,兴奋,.,其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性,毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用,毒性的协同作用,使脑神经细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低,高浓度的吲哚对脑细胞呼吸具有抑制作用,硫醇、酚及短链脂肪酸互相增强毒性氨与GABA的协同作用氨与氨基酸比例失衡,氨抑制GABA转氨酶，使GABA不能转变成琥珀酸半醛，及进而变为琥珀酸进入三羧酸循环，导致脑内GABA蓄积，神经中枢抑制加深,高血氨-胰高血糖素分泌增加-氨基酸糖异生-高血糖-胰岛素-增强肌肉摄取BCAA-BCAA/AAA比例下降，大量AAA入脑-肝性脑病,.,当前的观念,高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生,.,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA转氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,.,由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、转化而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。,.,肝性脑病的发病基础与诱发因素,发病基础：,血脑屏障通透性改变,.,肝性脑病的发病基础与诱发因素,机体氮平衡改变,酸碱失衡,低氧、低血流酸中毒，使血脑屏障通透性改变碱中毒时，肾排氨减少，使氨在体内蓄积,正氮平衡-AAA利用增加,负氮平衡-AAA水平增加内源性氨生成增多,发病基础：,.,肝性脑病的发病基础与诱发因素,诱发因素:,消化道出血利尿剂使用不当镇静剂和麻醉剂使用不当感染其他：,过量蛋白饮食肾功能衰竭便秘腹泻手术创伤及麻醉,.,肝性脑病的防治原则,基础治疗（保持热量平衡，水、电解质及酸碱平衡）净化肠道，抑制毒素的生成与吸收纠正血浆氨基酸失衡清除血中和脑内的毒性物质，促进肝功能的会恢复及肝细胞的再生对症治疗,.,肝肾综合征,(Hepatorenalsyndrome),.,是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所