β-内酰胺类抗生素PPT课件

孙美玲,-内酰胺类抗生素,化学结构中均含有-内酰胺环。,分类、抗菌作用机制和耐药机制青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素其它内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,分类,青霉素类：窄谱：注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表耐酶:：注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表广谱：注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表抗铜绿假单胞菌：注射用羧苄西林、哌拉西林为代表抗革兰阴性菌：注射用美西林和口服匹美西林为代表头孢菌素类：4代其他-内酰胺类：碳靑霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、青霉烯类、单环内酰胺类。-内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦、他唑巴坦-内酰胺类抗生素的复方制剂,作用机制,作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs)，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀裂解。,耐药机制,产生水解酶：-内酰胺酶与药物结合改变PBPs，结构改变、合成量增加、产生新的PBPs。改变菌膜通透性增强药物外排缺乏自溶酶,青霉素类,天然青霉素：青霉素G，又名苄青霉素半合成青霉素,天然青霉素,青霉素G，又名苄青霉素药动学：口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且不规则，肌内注射吸收快而全；因脂溶性低，难进入细胞内，分布于细胞外液，广泛分布于全身各部位，但房水和脑脊液中含量低，炎症时易进入。几乎全部以原形迅速经尿排泄，10%由肾小球滤过排出，90%由肾小管分泌排出，t1/2为0.5-1h,可被丙磺舒竞争性抑制。抗菌作用及临床应用：青霉素对G+菌、G球菌以及螺旋体、放线杆菌均有很强的杀菌作用。但对大多数G杆菌的抗菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒无效。不良反应：过敏反应，特别是过敏性休克。过敏反应重在预防；过敏性休克一旦发生要积极抢救，肌肉或静脉注射肾上腺素，同时采取其他措施，如吸氧、输液、人工呼吸等。郝氏反应局部刺激症状如注射部位疼痛、红肿或硬结较常发生,青霉素G,相互作用：丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度升高。与氨基糖苷类抗生素联用，有协同抗菌作用。磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素联用产生拮抗作用。-内酰胺类抗生素不能与重金属合用，尤其是铜、汞、锌配伍。不可与林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合静脉滴注，否则易引起溶液浑浊。氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原活性，属配伍禁忌。,半合成青霉素类,耐酸青霉素类：可口服，有青霉素V等，国内少用。耐酶青霉素类：本类常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林等异噁唑青霉素。耐酶，耐酸，抗菌作用不及青霉素G.主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。以双氯西林和氟氯西林作用最强。以原型从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。不良反应：较少，少数患者可见嗳气、恶心、腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。,半合成青霉素类,广谱青霉素类：本类常用的有氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等。耐酸不耐酶、广谱。对耐药金黄色葡萄糖球菌感染无效。氨苄西林：抗菌谱对G-杆菌有较强的抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无效，对球菌、G+杆菌、螺旋体的作用不及青霉素G。对粪链球菌的作用优于青霉素G.ADR:与青霉素G有交叉过敏反应。尚可引起胃肠道反应、二重感染等。阿莫西林：抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的作用比氨苄西林强。ADR:以消化道反应和皮疹为主。偶有血清转氨酶升高，嗜酸性粒细胞增多，白细胞降低、二重感染。,半合成青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：本类常用的有羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、替卡西林等。不耐酸不耐酶、广谱且抗铜绿假单胞菌。哌拉西林：肌内注射和静脉给药，血浆蛋白结合率低。脑中药物浓度高，t1/2为1h。对G-杆菌，包括铜绿有强大的抗菌活性，对G+的作用与氨苄西林相似，对产酶的金黄色葡萄球菌无效。羧苄西林：不耐酸，仅能注射给药，血浆蛋白结合率为50%，脑脊液的浓度不足以治疗铜绿引起的脑膜炎。t1/2为1h为左右。,半合成青霉素,革兰阴性杆菌的青霉素类：本类常用的有美西林、匹美西林、替莫西林等.为抑菌药，与其他作用于PBPs的药物联用可提高疗效。,头孢菌素类抗生素,第一代注射用：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢硫脒等。口服用：头孢氨苄、头孢羟氨苄。口服和注射用：头孢拉啶。第二代注射用：头孢呋辛、头孢替安、头孢尼西、头孢孟多等，口服品种有头孢呋辛酯、头孢克洛。第三代注射用：头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他定等。口服：头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢特伦酯、头孢布烯、头孢地尼。头孢他定是目前临床用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素，头孢哌酮也可选用。对肠杆菌科细菌的作用，头孢曲松和头孢噻肟相仿，头孢哌酮稍差。第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,药理作用,对G+菌的作用第一代第二代第三代对G菌的作用第三代第二代第一代第三代对G菌包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用；对内酰胺酶的稳定第三代第二代第一代肾毒性第一代第二代第三代第四代：对G菌和G菌均有高效；对内酰胺酶高度稳定；对肾基本无毒性。,体内过程,可口服的头孢菌素类均能耐酸，胃肠道吸收好，其它均需注射给药。吸收好，能透入各组织中，且易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中可获得较高浓度。第三代头孢菌素体内分布广，可分布至前列腺、眼房水和胆汁中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度。大多数经肾排泄，头孢哌酮和头孢曲松主要经肝胆系统排泄。多数半衰期短（0.5-2h)，但第三代的头孢曲松可达8h。,不良反应,常见者为过敏反应，皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，青霉素过敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；口服有胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎；第一代头孢菌素大剂量使用时可出现肾脏毒性，损害近曲小管细胞损害有关。第三、四代头孢菌素偶见二重感染。头孢孟多、头孢哌酮高剂量可引起低凝血酶原症或血小板减少而导致严重出血。,相互作用,与其它肾毒性药物合用可加重肾损害，如氨基糖苷类、强效利尿药。与乙醇同用可产生“醉酒样”反应，故服用期间或停药3天内应禁酒。,其它-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类具有抗非发酵菌作用：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等。对各种G+球菌、G-杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌）和多数厌氧菌具有强大抗菌活性，对多数-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌抗菌作用差。不具有抗非发酵菌作用：厄他培南。半衰期长，可一天一次给药；对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌作用差。,碳青霉烯类,注意事项禁用于本类药物及其配伍成分过敏的患者。不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。所致严重中枢神经系统不良反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退患者未减量用药者。中枢神经系统感染患者不宜应用亚胺培南/西司他丁，有指征可应用美罗培南或帕尼培南/倍他米隆时，严密观察抽搐等严重不良反应。肾功能不全者及老年患者根据肾功能减退程度减量用药。与丙戊酸钠或双丙戊酸钠联合应用，可能导致后两者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，不推荐联合应用。,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类：头孢西丁、头孢米诺、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢菌素相仿，但对脆弱拟杆菌等厌氧菌抗菌作用较头孢菌素类强。对大多数超光谱-内酰胺酶（ESBLs）稳定。注意事项：不推荐头孢西丁用于3个月的婴儿。使用头孢美唑、头孢米诺期间，应避免饮酒以免发生戒酒硫样反应。,其它-内酰胺类抗生素,头孢西丁：抗菌谱广，对G+和G-有较强的杀菌作用，抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，对-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金黄色葡萄糖球菌及对头孢菌素的耐药菌有较强活性，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。ADR:皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多。注意事项：不推荐头孢西丁用于3个月的婴儿。使用头孢美唑、头孢米诺期间，应避免饮酒以免发生戒酒硫样反应。,氧头孢烯类,现有品种：拉氧头孢、氟氧头孢。对肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、链球菌属、甲氧西林敏感葡萄球菌和拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无效。拉氧头孢：抗菌谱、抗菌活性与第三代头孢菌素相似，对-内酰胺酶极稳定。脑脊液、痰液中浓度高。血药浓度维持持久，t1/2为2.3-2.8h.因有N-甲基四氮唑侧链，可导致凝血酶原缺乏、血小板减少和功能障碍引起出血，并可出现戒酒硫样反应。氟氧头孢：无N-甲基四氮唑侧链，未发现凝血功能障碍和戒酒硫样反应。,氧头孢烯类,注意事项：应用拉氧头孢期间每日补充维生素K以减少凝血功能障碍和出血等不良反应，并在治疗期间和治疗结束后1周内禁酒。,青霉烯类,法罗培南对链球菌属、甲氧西林敏感葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和大肠埃希菌、克雷伯菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，对不动杆菌、铜绿假单胞菌抗菌活性差，对拟杆菌属等厌氧菌亦有良好抗菌活性。法罗培南对超光谱-内酰胺酶等多数-内酰胺酶稳定。,单环-内酰胺类,氨曲南对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等需氧G-具有良好抗菌活性，对需氧G+、厌氧菌无抗菌活性。具有肾毒性低、免疫原性弱以及与青霉素类、头孢菌素类交叉过敏反应少等特点。分布广，肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤等组织中浓度较高，前列腺、痰、支气管分泌物中有一定含量、t1/2为1.7h。,-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,-内酰胺酶抑制剂。复方制剂,-内酰胺酶抑制剂共同特点,本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与-内酰胺酶呈不可逆结合，抑制了-内酰胺酶，从而保护了-内酰胺类抗生素的活性，该类药物与-内酰胺联用或组成复方制剂，可增强后者的疗效。对不产酶的细菌无增强效果。在与配伍的抗生素联用时，两药应有相似的药代动力学特征，有利于更好的发挥协同作用。随细菌产酶情况的不断变化，种类增加，耐药程度越来越高，酶抑制药结合能力和抑制效果也会发生相应的变化，临床使用中因密切观察。,克拉微酸,链霉素培养液中获得。抗菌谱广、活性低、毒性低、抑酶谱广。口服吸收好，不受食物、牛奶和氢氧化铝的影响。T1/2为0.8-1.4h。不能透过血脑屏障。,舒巴坦,半合成化学稳定性优于克拉维酸。对金黄色葡萄球菌与G+杆菌产生的内酰胺酶有很强的抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸。在组织间隙和腹腔液中浓度与血药浓度相似。以原形从尿中排出，t1/