肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读

、肺黏液腺癌和肺腺癌的国际多学科分类解读，2，引言，原发性支气管肺癌是目前发病率增长最常见的恶性肿瘤，临床上可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。 肺腺癌是原发性非小细胞肺癌中最常见的、组织学类型变化最多的亚型。 根据2004年WHO组织单位型规定，肺腺癌可分为混合型、腺泡样型、乳头状型、细支气管肺泡癌型、腺癌合并黏液分泌型等几种突变型。 3.引言肺黏液性腺癌(MPA )是肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特征是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临床病理特征和免疫表型。 MPA主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )、原发性肺腺癌伴粘液分泌(SA )、原发性肺粘液性支气管肺泡癌(M-BAC )、原发性肺粘液腺癌(MCA )等。 由于MPA发病率低，临床少见，人们尚未深入了解。 4、流行病学、MPA是临床上较少见的肺原发性恶性肿瘤组，迄今国际上尚无确切的MPA发病率统计，但各亚型仍有报道。 肺原发性印戒细胞性腺癌约占肺癌的0.14%1.9%，发病率差异较大的原因尚未确立诊断标准。 原发性肺腺癌和黏液分泌的报道较少，约占肺腺癌的4.8%。 原发性肺粘液性细支气管肺泡癌(M-BAC )又称杯状细胞型腺癌，是细支气管肺泡癌的特殊类型，约占BAC的1/4，占肺腺癌的1%5%。 原发性肺粘液腺癌(MCA )为发病率较低的亚型，约占肺部肿瘤的0.24%。 5.临床特征，MPA的临床表现和影像学表现与肺腺癌其他亚型相似，缺乏特异性表现。 MPA多见于中老年患者，但平均发病年龄因亚型而异。 与其他3种亚型不同的是，肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )倾向于年轻患者，细胞比例与发病年龄呈负相关，肺腺癌一般多见于女性，但现有文献报道MPA男女发病比例无显着差异。 MPA是否与吸烟有关尚不清楚，有许多临床资料需要证实。 6.临床特征，MPA的主要影像学表现为结节影、肺实变影、多囊腔影、空洞影、毛玻璃影、气泡样透光影、支气管膨胀症、小叶间隙扩大等。 有研究表明，77.1%MPA病例出现支气管膨胀症，75.0%有毛玻璃影，75.0%有含空气实变影，68.8%有小叶间隔增厚，45.8%有中央小叶结节，39.6%出现气道粘液堵塞。 肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )和原发性肺腺癌伴有粘液分泌(SA )容易形成实质的癌灶，CT上结节状团影较多的原发性肺粘液性支气管肺泡癌(M-BAC )在CT上表现为边缘不清的低密度病灶，且多灶性，累及整个肺叶原发性肺粘液(胶质样)腺癌(MCA )伴有支气管膨胀征和毛玻璃阴影，多表现为边界清晰、密度稍低的结节状团块阴影，含有丰富的胶质粘液物质。 7.诊断，目前MPA诊断方法无明显进展，MPA早期无特异症状和体征，易误诊，患者确诊时已为中晚期，其中部分患者错过了手术治疗的最佳时机。 胸部CT是目前应用最多、最有价值的影像学检查，具有结构清晰、病变诊断灵敏度和特异性高等优点。 PET/CT可以正确指示病灶、孤立性肺结节及可疑病变区域，对确定临床分期有很高的价值。 8、诊断、MPA确诊主要依靠病理学检查。肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )细胞质中含有丰富的粘液，粘液将细胞核压入单侧细胞膜下形成“半月状”，核的偏位在细胞上呈现印戒样外观的原发性肺腺癌合并粘液分泌(SA )由板状多边形细胞构成实质的癌灶，缺乏腺泡、腺管和乳头状结构， 常出现黏液的原发性肺黏液性细支气管肺泡癌(M-BAC )细胞质染色较薄，含有丰富的细胞质，核由基底部的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，无间质浸润的原发性肺黏液(胶质样)腺癌(MCA )癌组织分界不清的褐色或灰色、柔软， 呈半透明胶状肿瘤组织，癌细胞产生的细胞外粘液在细胞外形成大小不同的粘液池(粘液湖)，粘液湖周围衬托着高圆柱状细胞。 根据以上独特的组织学特征，确诊MPA并不困难。 9.鉴别诊断，MPA在原发或转移与临床治疗选择和预后的关系密切，因此鉴别MPA的原发部位很重要。 MPA的组织学特征与转移性胃肠癌极为相似，用肉眼难以进行形态学鉴别，应结合免疫组化检测免疫表型进行鉴别。 10，鉴别诊断，大量研究表明甲状腺转录因子-1(TTF-1 )、细胞角蛋白-7(CK7)、细胞角蛋白-20(CK20 )有助于MPA与转移性腺癌的鉴别。 TTF 1目前已广泛应用于原发性肺腺癌(TTF1)和转移性腺癌(TTF 1，- )的鉴别。 MPA的部分表达TTF 1在各亚型之间阳性率差异明显，TTF 1在肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )和原发性肺腺癌合并粘液分泌(SA )中高表达，在原发性肺粘液性支气管肺泡癌(M-BAC )和原发性肺粘液(胶样)腺癌(MCA )中低表达或阴性表达，转移性胃肠腺癌常常阴性表达11，鉴别诊断，CK7为角蛋白家族亚型，分子量54KDa，主要标记腺上皮和转移上皮，肺阳性，胃肠阴性较多，常用于肺癌(CK7)和胃肠肿瘤(CK7- )鉴别。 研究表明，原发性肺腺癌和MPA各亚型均高表达CK7(80%100% )，转移性腺癌阴性表达CK7。 CK20也是角蛋白家族的亚型，是分布于上皮细胞的中间纤维丝，主要标记胃肠道上皮，常用于鉴别肿瘤是否来自胃肠道。 CK20在转移性腺癌中呈阳性表达，原发性肺腺癌呈阴性表达，MPA部分呈阳性表达。 因此，CK20阳性表达并不排除MPA。 12.鉴别诊断，CK5/6和p63被认为是鳞癌标志物，肺腺癌的部分表达为CK5/6和p63，MPA阴性表达为p63，部分表达为CK5/6的鳞癌低表达CK7，高表达p13。 因此，结合CK5/6和p63的表达也有助于与低分化鳞癌的鉴别。 以上结果表明，MPA部分表达独特的免疫表型： MPA高表达CK7、TTF 1、CK20，具有转移性胃肠腺癌高表达CK20、阴性表达CK7和TTF 1。 结合这些结果，在肿瘤的原发部位，特别是TTF-1阴性表达的MPA病例中，CK7阳性表达有助于鉴别诊断，但CK20有限。 13.治疗，目前的MPA治疗手段与肺腺癌相同，主要包括手术切除、化疗、放疗等。 早期手术切除被认为是治愈MPA的唯一方法，标准手术方式是肺叶切除术的全身性纵隔淋巴结清扫术。 随着胸腔镜技术(VATS )的成熟，VATS下肺叶切除术也成为早期MPA的选择之一。14.化疗、化疗是MPA的另一重要治疗手段，目前尚无对MPA的标准化疗方案，认为与肺腺癌相同，通常为以铂类药物为基础的联合化疗方案，如TP、GP等。 近年来，K-ras、表皮生长因子、血管内皮生长因子作为非小细胞肺癌的治疗靶点备受关注，部分靶向药物在延长患者生命、降低患者疾病等方面有较好的效果，但目前尚无特定于MPA的研究。 15.治疗、MPA不同亚型治疗方式也有所不同。肺原发性印戒细胞性腺癌(SRCC )和原发性肺腺癌并发粘液分泌(SA )恶性度高，易转移，因此手术完全切除是关键，术后一般辅助化疗。 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌(M-BAC )根据其病变情况，单肺多结节者，临床治疗以手术为主，辅助化疗和放疗的双肺弥漫多结节，手术后预后差，以化疗和放疗综合治疗为主。 原发性肺粘液(胶样)腺癌(MCA )的恶性程度相对较低，一般以手术治疗为主，术后可不加化疗。 16.肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读，由于肺癌异质性，同一治疗手段治疗肺癌的疗效常为南辕北辙，因此肺癌领域的临床研究和临床处理，重要的一环是进行肺癌分类和分期尽可能减少其异质性，达到治疗的结果。 从肺癌的分类历史看，分类逐渐从粗放型向精致型发展。 上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单分类，以及早期、局部晚期和晚期的分类，以及病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。 17.肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读，总的来说，这些分类基本上是单学科的自娱，没有多学科的融合和贯穿，特别是非小细胞肺癌的病理学分类在治疗和预后无重大指导作用，因此，在相当长的时间内，临床医师可以根据非小细胞肺癌这一粗放的分类进行差别治疗2011年国际肺癌研究学会(IASLC )、美国胸科学会(ATS )和欧洲呼吸学会(ERS )发表了肺腺癌的国际多学科分类。 18、肺癌的WHO组织学分类(2004年)、19、表肺癌的IASLC/ATS/ERS分类(2011年)、浸润前病变、微浸润性腺癌(MIA )、浸润性腺癌、非典型的腺瘤性增生(AAH )、原位腺癌(AIS )、非粘液性、粘液性、粘液/非粘液性、壁状主、非粘液性、 粘液性粘液/非粘液混合性、腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主，实质上主要伴随粘液产物，浸润性腺癌、胶质型、胎儿型、肠型、浸润性粘液腺癌、20、新分类发生变化，将肺腺癌分类为浸润前病变的微浸润性腺癌； 浸润性腺癌。 提出了原位腺癌(AIS )和微浸润性腺癌(MIA )的新概念。 增加壁状主型腺癌、微乳头状主型腺癌、肠型腺癌。 去除粘液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌。 21.新分类主要变化，2004年WHO分类严格规定了“细支气管肺泡癌”(BAC )的诊断，肿瘤细胞沿以前存在的肺泡壁生长(lepidicgrowth )、间质、血管或胸膜浸润的证据不能诊断为BAC。 但由于各种因素，许多病理医师将沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛的播散性粘液腺癌等从低度到恶性程度的肿瘤分为BAC，给临床诊治和研究带来很大混乱。新的分类主要发生变化，放射影像学强调了肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义。 TNM分期的t (肿瘤)可能有浸润成分的体积。24.浸润前病变、浸润前病变包括不典型的腺瘤性增生(AAH )和原位腺癌(AIS )。 5-23%的腺癌旁可见AAH。 在7%的腺癌中发现了很多AAH。 分子生物学显示与肺腺癌相关基因的变化相似。 AAH和AIS是连续的过程，有时仅靠细胞学难以区别。 AAH不再分为高水平、低水平。 25，非典型腺瘤样增生(AAH )，在影像学上，AAH通常为0.5cm毛玻璃样结节(GGN )，但少数达到1.2cm。 由于病变是单个或多个的并且密度较低，因此它们可以用高分辨率CT扫描(HRCT )来表示。 表现为纯GGN，病变内正常结构，如血管清晰可见。AAH长期稳定，无需临床处理，通常每年随访一次CT。2mm层厚横断面影像左肺上叶一枚0.5cm大小的GGN，保持稳定后8年，浸润前病变(AAH或ais ) CT表现，27.体检中pGGO手术病理AAH，AAH :纯毛玻璃样结节(pGGO)5mm，偶然达12mm，单或生长非常缓慢，AAH薄层CT特征，28，AAH病理学，通常为0.5cm肿瘤细胞，沿肺泡壁呈壁状生长的细胞轻-中等程度的非典型“图钉”，在有核内包涵体的细胞之间有裂缝。29.insitu腺癌(Adenocarcinomainsitu，AIS )、影像学上AIS的典型表现为纯毛玻璃样结节(GGN )，HRCT中密度略高于AAH，病变为部分实质性结节，偶然为实质性结节。 粘液性AIS常常表现为实质性的结节和变化。 AIS大小不同，但多为2cm，生长缓慢，临床上无需马上干预。 1cm的AIS通常至少每年随访一次CT，如病变增大或密度增高，则表明可能发展为浸润性癌。 初始病变小，随访过程中病变增大至1cm，需要仔细随访，每6个月至1年进行CT检查。 AIS切除后预后极好，5年无肿瘤生存率达100%。 30、AIS薄层CT特征，AIS :纯毛玻璃样结节pGGN-混合毛玻璃样结节mGGN多为2cm，生长缓慢。 5毫米可疑GGN，1次/年随访。 病灶增大或密度增高，可能发展为浸润型腺癌。 10毫米，1次/6月-1年随访。 粘液型AIS通常表现为实质上或大部分的实质上的病变。a横截面b冠状面最大密度投影(MIP )在左肺下叶显示2.0cm大小的纯GGN，透过结节可见血管和肺组织结构，可见2.0cm大小的周围型非粘性AIS的CT表现，34.a和b .多发亚实性结节在3mm层厚的CT横截面显示不同大小和衰减，浸润前右肺上叶最大结节近肺裂，因此致密。 手术切除后，确认非粘液性AIS .AIS的多中心GGN的CT图像，35，粘液性AIS，发生率低(2/28 )。 细胞呈柱状。 细胞浆含有丰富的粘液。 核位于基底部，无明显异型。 同时用肉眼检查肿瘤与周围肺组织界线清晰。 无相邻肺组织粟粒样播种等。左肺上叶2.0cm大小的实质结节和支气管症状，原位黏液性腺癌的CT表现，38，微浸润性腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma，MIA )，微浸润性腺癌(MIA )以壁状生长为主的孤立性小腺癌(803 cm ) 多个浸润性不是以最大直径的浸润巢为基准，加上多个大小的不等浸润巢的直径。 大多数MIA也是非粘液性的。 39.微浸润性腺癌(MIA )，浸润成分的判定标准为： (1)肿瘤细胞沿肺泡壁生长，此外还有腺癌的其他组织学亚型(腺泡、乳头、微乳头和/或实质性)成分；(2)肿瘤细胞浸润到肌纤维细胞间质。 肿瘤内有淋巴管、血管或胸膜浸润及肿瘤性坏死，不能诊断为MIA，应诊断为直接浸润性腺癌。 40、微浸润性腺癌(MIA )，在影像学上，MIA的表现不同，非粘液性MIA通常表现为以毛玻璃样成分为中心