靶向肿瘤代谢和策略

,2020/6/3,.,2,2020/6/3,.,3,前言,早在1920年，德国生物化学家OttoWarburg就发现了肿瘤细胞代谢的特点-高水平的糖酵解作用，并据此拿下了第二个诺贝尔奖。Warburg认为，肿瘤发生的最初原因是线粒体呼吸功能障碍，为了维持细胞生存和满足大分子合成的需要，细胞选择激活另一种能量代谢方式-有氧糖酵解(aerobicglycolysis)。,2020/6/3,.,4,肿瘤细胞的代谢特征,2020/6/3,.,5,肿瘤细胞的代谢特征,能够自己产生促进细胞生长的信号具有对抗生长抑制信号的能力细胞处于无限增殖状态,能够逃避细胞凋亡自主获取新生血管及营养具有侵袭和转移的能力以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获取方式,2020/6/3,.,6,2020/6/3,.,7,2020/6/3,.,8,肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系,2020/6/3,.,9,肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系,2020/6/3,.,10,生长信号的自给自足,正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。,凋亡逃避,癌细胞具有抵抗线粒体膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的决定性步骤。,2020/6/3,.,11,持续性血管发生,肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达受到HIF-1和c-Myc的共同诱导。研究发现，F1F0ATP酶提供了异常代谢和癌介导的血管发生之间的联系。一种内源性的血管生发抑制剂血管他丁（能结合并抑制表面F1F0ATP酶），引发细胞内酸化。一种以F1F0ATP酶亚基为靶点的抗体具有类似血管他丁的抗生血管作用。,2020/6/3,.,12,组织侵袭和转移,HIF-1活化导致上皮细胞钙黏蛋白丢失，这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联系十分重要，并在上皮-间质跃迁过程（EMT）中丢失。,免疫逃避,肿瘤细胞的代谢微环境可以抑制像细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤免疫效应，同时吸引炎症细胞参与肿瘤的进展。,2020/6/3,.,13,针对肿瘤细胞代谢的治疗措施,2020/6/3,.,14,针对肿瘤细胞代谢的治疗措施,控制葡萄糖供给,糖酵解途径抑制剂,葡萄糖拟似物和葡萄糖细胞毒复合物,抑制葡萄糖转运,低氧诱导因子,2020/6/3,.,15,控制葡萄糖供给,通过给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度，对于异体移植肿瘤具有抑制效果,糖酵解途径抑制剂,由于癌细胞依赖糖酵解供能，所以糖酵解途径抑制剂是一个可能阻断癌细胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制剂可以导致癌细胞特别是由于ATP缺失而处于低氧环境的癌细胞死亡。,2020/6/3,.,16,葡萄糖拟似物,高剂量的葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖的摄取从而抑制糖酵解，减少胞内ATP产生从而导致细胞死亡。由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。,抑制葡萄糖转运,由于葡萄糖主要通过膜转运体家族以易化扩散方式进入胞浆，而肿瘤细胞中最常见的葡萄糖转运体1（GLUT1）呈现过表达，故干扰膜转运体是抑制葡萄糖代谢的另一个策略。,2020/6/3,.,17,低氧诱导因子（HIF）,由于HIF表达的改变在癌细胞糖酵解、致癌基因以及恶性肿瘤的生长和侵袭方面的至关重要作用，成功干扰HIF途径将在未来肿瘤治疗和预防策略中起到重要作用。（