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肝性脑病的发病机制及诊治,主要内容,定义,病因,分类（型）,发病机制,诊断,治疗,2,概念,高血压脑病肺性脑病,胰性脑病韦尼克脑病缺血性脑病肝性脑病等,脑病(Encephalopathy),Encephalopathy is defined as apathological noninflammatorybrain disease resulting from,heterogeneous pathological effects,which involve various neurologicaland/or psychic symptoms. In itself,this term says nothing about theetiopathogenesis, nor about therespective regions of the brainaffected.,3,肝性脑病,(Hepatic encephalopathy，HE),4,严重肝病，或门体分流引起的、 以代谢紊乱为基础、 中枢神经系统功能失调的神经精神综合症。 主要临床表现为精神行为失常、和意识障碍、昏迷 核心-内、外源性毒物集聚干扰脑神经功能 隐性/轻微肝性脑病: 电生理可测出 又称肝昏迷（Hepatic coma）,病,因,肝硬化（病毒性、酒精性）；(中国Child-Pugh grade A级肝硬化40%并发亚临床肝性脑病)暴发性肝功能衰竭（病毒性、药物性）；(发达国家年发病率1-6/百万人口)门体分流术原发性肝癌严重胆道感染妊娠期急性脂肪肝,World J.Gastroenterol. 2004; 10: 2397401Lancet 2010; 376: 190201,5,HE分型, A型(急性肝衰)：急性肝功能衰竭相关的HE，常于起病2周内出现脑病症状。,亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2-12周，可有诱因。,B型(门体旁路)：门-体旁路性HE，患者存在明显的门-体分流，但无肝脏本 身的疾病，肝组织学正常。临床表现和肝硬化伴HE者相似。这种门-体分流可 以是自发的或由于外科或介入手术造成。, C型：慢性肝病、肝硬化基础上发生的HE，常常伴门脉高压和(或)门-体分流，是HE中最为常见的类型。其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因 素，而门-体分流居于次要地位。根据HE临床症状的轻重又可将C型HE 分为轻微HE（MHE）及有临床症状的HE（SHE）。,6,C型HE,7,临床分期,9,发病机制, HE发病机制迄今尚未完全阐明，目前已提出多种学说。, 发病基础是急性、慢性肝功能衰竭和(或)门-体分流，致肠道吸收的毒性物质不能由(或不经过)肝脏解毒、清除，直接进人体循环，透过血脑屏障 到达脑组织而引起中枢神经系统功能紊乱，是多种因素综合作用的结果。, 高血氨是公认的最关键因素之一；, 假性神经递质学说；,GABA受体复合物（-氨基丁酸/苯二氮卓）的作用、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失衡、脑细胞水肿、星形细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸毒性、锰沉积等也参与其发生。,10,发病机制-血氨,Hussinger D. und Gerok W. in: Hepatologie (Hrsg. Gerok W. und Blum H.E.), S. 847,1995.,Normal state正常状态,UreaGlutamine,UreaGlutamine,Urea尿素Glutamine谷氨酰胺,NH +4,Hemodynamic causes血液动力学诱因NH +4,Metabolic causes代谢诱因NH +4,11,氨与HE临床分期的关系,12,氨对中枢神经系统的毒性作用1、氨丙酮酸脱羧酶活性 乙酰CoA 干扰三羧酸循环，影响脑能量代谢；2、NH3酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺 ：消耗大量酮戊二酸，干扰三羧酸循环；3、谷氨酸谷氨酰胺消耗ATP；4、氨刺激细胞膜ATP酶 ATP,5、氨磷酸果糖激酶,葡萄糖,进入脑组织,丙酮酸和乳酸13,7%,25%,10%,25%,10%,23%,高氨血症的常见诱因 消化道出血（23%:积血，低血容量-氮质血症，肝脏缺血） 氮质血症(10%), 镇静、麻醉大脑缺氧受抑制 低钾性碱中毒, 高蛋白饮食(25%)产氨, 感染(10%)组织分解氨生成 便秘使氨等有毒物资与肠粘,膜接触吸收 低血糖脑能量供应不足，氨毒性14,Glutamate,突触前神经元,Astrocyte+谷氨酸(兴奋性神经递质)谷氨酰胺合成酶Glutamine肌醇 谷氨酰胺,NH3,BLOODVESSEL星形细胞,H2O肝硬化失代偿,星形胶质细胞功能异常学说氨与星形胶质细胞,牛磺酸15,细胞肿胀,炎症因子与星形胶质细胞,炎症或损伤星形胶质细胞释放细胞因子,血TNF刺激胶质细胞分泌IL-1、IL-6TNF影响血脑屏障,IL-1影响血脑屏障胶质侧完整性TNF、IL-6增加脑内皮细胞渗透性TNF促进血氨向星形胶质细胞弥散,16,氧化应激与星形胶质细胞,谷氨酰胺由胞质进入线粒体线粒体内氨通过钙依赖通路使活性氧基团、活性氮基团,活性氧星形胶质细胞水肿,活性氧、活性氮细胞内蛋白酪氨酸残基硝化星形胶质细胞转运、血脑屏障星形胶质细胞水肿、脑水肿,17,入脑-羟化酶 肝脏清除,酪氨酸,左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素（真神经递质）,食物中芳香族氨基酸(酪氨酸，苯丙氨酸),与肾上腺素能受体竞争性结合竞争性地抑制肾上腺素能神经传递,脑功能紊乱,兴奋性神经递质,肠道细菌脱羧酶酪胺，苯乙胺单胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺（假神经递质）,发病机制-假性神经递质,19,发病机制-硫醇和SCFA协同毒性作用,蛋氨酸甲基硫醇,肠腔细菌,短链脂肪酸（SCFA）,肝硬化时，二者血浓度，并引起肝臭,氨,引起实验性HE二甲基亚砜硫醇是细菌分解含硫氨基酸时产生硫醇是肝臭的主要原因,硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增强氨的毒性作用,20,中短链脂肪酸,由肠内微生物分解脂肪酸而形成,可直接在肝细胞内形成,抑制Na+/K+-ATPase酶活抑制肝脏内尿素合成,有证据表明能增加脑对色氨酸的重吸收，而对递质的代谢起作用,21,发病机制-锰及其他,锰, 肝脏排泄锰血脑锰影响其它神经递质的功能和多巴胺功能。 神经毒素锰最先沉积于基底神经节诱导基底神经节内星形胶质,细胞向Alzheimer type型星形细胞转化, 促进神经类固醇合成, Parkinsonian样症状（扑翼样震颤）,5-羟色胺（5-HT）,肝硬化时脑内5羟色胺唤醒功能,内源性阿片系统,HE时血中-内啡肽 影响神志状态,23,肝性脑病-诊断,肝性脑病是神经学、心理学综合征，它是肝病的严重并发症,肝性脑病诊断的前提是要有肝病病史，以及排除其他神经障碍；,肝性脑病是由代谢紊乱引起的-水肿（急性）/萎缩（慢性） 缺乏定位体征，无后遗症，具有可逆性，反复性发作。,24,诊断要点：1严重肝病和/或门体分流2中枢神经系统功能失调的表现3诱因4明显肝功能损害或血氨增高5. 参考依据：脑电图、智能测试 隐性/轻微肝性脑病的诊断：1+5,诊断-临床表现（一） Behavior 行为 Accentuation of personality, change in personality,人格改变 Euphoria/depression 欣快 Irritability 易怒 Lack of inhibition 缺乏自制 Conspicuous change in personality 人格明显改变 Anxiety/apathy 焦虑、冷漠 Bizarre behavior 行为失常 Paranoia 偏执 Rage 发怒,mild轻微moderate中度severe重度,25,诊断-临床表现（二） Intellect 智力 Impaired concentration 注意力不集中, Attention span Slower reactions 反应缓慢 Lack of sense of time 时间感缺失 Impaired ability to perform mathematicalcalculations 数学计算能力下降 Memory problems 记忆力受损 Inability to perform mathematical calculations 无法进行数学计算,mildmoderatesevere,26,心理测试程序Psychometric test programmes, 推荐使用数字连接试验A (number connection test A，NCT-A)、数字连接试验B(number connection test B，NCT-B)、轨迹描绘试验(line-tracing test，LTT)、构建能力测试(brief,visuospatial memory test revised, BVMT-R)、画钟试验(clockdrawing test，CDT)、数字符号试验(digit-symbol test，DST)、系列打点试验(serial dotting test)等。, 这些检测方法与受教育程度的相关性小，操作非常简单方便，可,操作性好，容易评价，费用低。,32,H.O.Conn, 1977),数字连接试验（A、B）Number-connection test (NCT; partA) and numberletter-connection test(NLCT; part B) (R.M. Reitan, 1955;,33,轨迹描绘及构建试验,Star-construction test(E.A. Davidson et al.,1956),Line-tracing test (LTT)using a difficult path, 5mm in width34,诊断-临床表现（三）, Fine-motor impairment, Fine tremor 高频微颤 Changes in handwriting 书写变化 Asterixis 扑翼性震颤 Slurred speech 言语不清 Hyporeflexia 反射减弱 Rigor 僵直 Ataxia 运动失调 Hyperreflexia 反射亢进 Nystagmus 眼球震颤 Spastic symptoms 痉挛 Dilated pupils 瞳孔散大 Opisthotonos 角弓反张,神经肌接头障碍,轻微中度严重昏迷,27,诊断-临床表现（四） State of consciousness 意识状态, Sleep disturbances睡眠障碍 Slowing 迟缓 Lethargy 昏睡 Disorientation 定向力障碍 Somnolence 嗜睡 Confusion 混乱 Stupor 无感觉,轻微中度严重,28,诊断-实验室检查, Liver function tests 肝功能检查 Transaminases (ALT, AST) 转氨酶, Cholestasis parameters (AP, -GT) 胆汁淤积参数, Bilirubin 胆红素, Total protein with electrophoresis/albumin 总蛋白、白蛋白 Quicks value 血凝时间, Blood glucose 血糖, Electrolytes (with calcium, phosphate) 电解质（钙、磷酸盐） Creatinine, urea 肌酐、尿素,29,诊断-实验室检查,Drug screening (urine and blood) 药物筛选（尿和血）Alcohol levels 乙醇水平,Blood gas analysis 血气分析,Fasting ammonia concentration 禁食氨浓度,Cultures (blood, urine, sputum, feces) 培养（血、尿、唾液、粪便）Hepatitis and HIV 肝炎和艾滋病病毒,Ascites (cells and culture) 腹水（细胞培养）C-reactive protein C-反应蛋白,Erythrocyte sedimentation rate 红细胞沉降率,30,肝性脑病-分类-急慢性区分,(脑压，脑水肿),(治疗反应),(激动，癫痫),(诱发因素)(短期预后),8,HE的治疗原则, HE是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱，应从,多个环节采取综合性的措施进行治疗。并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗,方案。早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键，因此在确定MHE存在时就要积极治疗。,35,治疗措施：,（一）消除诱因:电解质平衡、防治出血、感染、便秘、药物（二）减少肠内毒物生成与吸收 1饮食调节： 2灌肠或导泻：清除肠内积食积血。 66.7%乳果糖500ml. 弱酸性溶液保留灌肠 HNH3（毒性/弥散入血） NH4（无毒/随粪排出） 3抑制细菌生长：新霉素1.0 tid 甲硝唑 0.2 qid 4. 微生态制剂：复合乳酸菌,治疗措施：,（三）促进毒物代谢 1. 降氨： 1）鸟氨酸门冬氨酸（雅博司，每日静滴20g