尿毒症脑病诊治进展

现代医药卫生2 0 0 8 年2 4 卷第1 6 期 2 4 5 9 综述与讲座 十一j 尿毒症脑病诊治进展 袁文生1 一综述周盾2 审校 ( 1 辽宁医学院，辽宁锦州1 2 1 0 0 0 ；2 辽宁医学院附属第一医院肾内科，辽宁锦州1 2 1 0 0 0 ) 文章编号：1 0 0 9 5 5 1 9 ( 2 0 0 8 ) 1 6 - 2 4 5 9 - 0 3中图分类号：R 5文献标识码：A 尿毒症患者出现神经、精神等中枢神经系统方面的异常称 为尿毒症脑病( u r e 血ce n c e p h a l 叩a t l l y ，U E ) ，也称为肾性脑病。 是尿毒症患者最常见的并发症之一。严重影响患者的生命和生 活质量。局灶性或全面性癫痫发作及局灶性神经体征常见，可 出现去皮层或去大脑僵直1 1 。由于尿毒症脑病的临床表现具有 非特异性、病理生理变化具有不明确性常常导致诊断上的困 难。本文就该领域诊治进展作一简要综述。 1 病因和诱因 U E 的病因实际上也就是慢性肾衰竭( C R F ) 的病因，常见的 病因有：肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾、梗阻性 肾病等。诱发因素如感染、发热、精神紧张、严重呕吐、腹泻或失 水、中毒、尿路梗阻、急性应激状态如严重创伤、大手术等。此 外，尿毒症患者普遍存在的高血压、高血脂、贫血和心功能不全 使脑血流灌注异常。致组织缺血缺氧，是U E 发生的一个不可忽 视的原因1 2 l 。 2 发病机制 肾功能不全时、肾小球滤过率下降、肾小管的再吸收率降 低。导致代谢产物排泄障碍以及肾脏对水电解质，酸碱平衡调 节功能障碍。引起体内代谢产物的潴留、酸中毒、渗透压改变、 电解质紊乱以及高血压、贫血等，均可引起神经系统病变，中枢 神经系统病变所表现出来的临床症状即U E 【3 】。 2 1 毒索潴留中毒：肾功能衰竭时，体内代谢产物的蓄积，引 起不良反应。如尿素、尿酸、肌酸和胍类等非蛋白氮以及酚类和 吲哚化合物的蓄积。其中包括以尿素为代表的小分子毒素、中、 大分子物质如甲状旁腺索和母2 一微球蛋白( B ：一M G ) 等。近年来 研究发现，在慢性肾功能衰竭的患者的血液中，中分子物质与 神经系统病变有关M 。这些物质的分子量在3 0 0 50 0 0U 之间。 不易被常规血液透析所清除腹膜透析则可降低该类物质的水 平。有文献报道中分子物质血陪M G 在体内蓄积与尿毒症脑病 有关鞠。但这些物质的性质以及作用机制尚不十分清楚。研究发 现，某些毒性物质( 尿素氮、肌酐、胍类、二甲胺、8 一羟丁酸、酚 酸、胆胺等) 在患者体内蓄积中毒。导致神经系统病变。但也有 研究者些提出在慢性肾衰时血中某些毒物的浓度尚未达到中 毒浓度时。即已出现神经系统症状和体征，故推测是这些毒物 综合作用致脑及周围神经首先发生代谢紊乱而致病。 2 2 内分泌功能改变的作用：尿毒症时继发性甲状旁腺功能 亢进，导致血中甲状旁腺素( I y l H ) 水平增高。P r H 被认为是一种 重要的大分子尿毒索，它可以促使细胞钙离子内流，使脑以及 外周神经组织钙离子含量增高，改变细胞内外钙离子比例，从 而使这些组织的正常功能受到影响。P I H 还可以直接通过抑制 线粒体的氧化磷酸化过程，影响组织的能量代谢，并且I y I H 可 袁文生：2 0 0 6 级在读研究生 能加重铝的毒性。这些机制都可能与哪的神经毒性有关。同 时肾素一血管紧张素分泌增多，前列腺素分泌减少均可导致神 经系统损害。 2 3 离子转运异常，电解质紊乱：( 1 ) 低钙血症：常由肾脏不能 生成1 ，2 5 ( 0 H ) 2 v D ，钙从肠道吸收减少所致。因钙离于是神经 肌肉兴奋偶联的主要因子，故低钙血症常可引起焦虑失眠，手 足抽搐等症状。( 2 ) 水中毒：稀释性低钠血症：因肾小球滤过率降 低，排水困难，而患者饮水又未控制，体内总钠量正常或降低， 脑组织外液水过多，钠离子浓度降低，呈低渗状态，水分由低渗 向高渗转入细胞内，脑细胞水肿，引起脑细胞代谢和功能紊乱， 出现精神神经症状。( 3 ) 代谢性酸中毒：由于肾脏功能丧失，酸性 代谢产物积聚，p H 值下降，血脑屏障通透性增加，脑细胞问质 水分增多，产生脑水肿；同时、星形胶质细胞肿胀，机械性压迫 周围微血管，导致脑组织缺血缺氧，当低灌流量不能维持脑细 胞的最低耗氧量、耗糖量时，有氧代谢不能进行，脑组织处于无 氧代谢。由于脑组织耗氧大，且中枢皮质神经元对缺氧十分敏 感。( 4 ) 透析失衡综合征：血透开始时血中毒素下降过快，血浆渗 透压降低而血脑屏障作用使脑脊液中尿素等溶质下降较慢， 脑脊液渗透压大于血浆渗透压，使水分由血液进入脑脊液形成 脑水肿。 3 病理改变 U E 病理改变，多数为代谢性改变，表现为弥漫性脑水肿， 偶有点状出血，多灶性的直径为姗的白质瘢痕形成等。可 见广泛的灶性和血管性周围坏死。伴有胶质结节形成和大脑半 球的脱髓鞘改变( 包括皮质、基底节、脑干及小脑) 。神经细胞的 病理改变有嗜铬细胞增多、色素沉着、空泡形成、基膜肿胀弯 曲、染色质消失等特点。若病程为慢性或亚急性。则细胞固缩、 破裂、出现细胞消失区。动物病理学结果显示慢性肾功能衰竭。 大鼠小脑皮质可见到微灶性细胞坏死。小血管壁增厚，管腔变 窄、闭塞。由此推测微血管病是U E 早期出现的主要病理改变之 一m o 4 临床表现 4 1U E ：患者初期可表现为乏力、头昏、头痛、记忆力减退、注 意力难以集中、睡眠障碍等。进一步可出现意识障碍、反应淡 漠、言语减少。重症则呈现谵妄并可伴有幻觉、木僵、昏迷、扑翼 样震颧。甚至出现癫痫样发作，呈全身性大发作或局限性发作。 4 2 脑透析失衡综合征：患者一般于透析开始后1 5h 至透析 结束后2 4h 内出现神经精神症状，表现为剧烈头痛，恶心、呕吐 较透析前加重严重者烦躁不安、意识丧失、语无伦次。一般于 透析后2 4 4 8h 完全恢复正常。此类患者透析前血肌酐往往l 3 0 0 “m o l ，L ，伴有明显的酸中毒。 4 3 反应性精神病：可发生于透析前或透析后。不因透析而变 化。持续时间长达1 2 周，可表现为注意力涣散、定向力障碍、言 万方数据 2 4 6 0 现代医药卫生2 0 0 8 年2 4 卷第1 6 期 语零乱、动作杂乱。严重者表现为哭笑无常、打人毁物、到处乱 跑。此类患者血肌酐值不一定特别高，往往由于病程较短或受 到其他精神刺激，家庭环境及经济条件差等因素的影响，通过 精神治疗及适当镇静等对症处理可完全恢复正常。 5 辅助检查 血清尿素氮、肌酐、血钾升高及代谢性酸中毒，但其严重程 度与U E 症状不一定呈正相关。脑电图：呈非特异性改变。但与 临床症状相关。具有一定的诊断价值。其中最常见是脑电波的 低频成分( 低于5 0H z ) 明显增加，可较正常人增加2 0 倍以上， 并可呈现弥漫性慢波、三相波、阵发性棘波或尖波。c T 或M R I 可 见脑沟、池、裂增宽，脑室扩大，髓纹加深或髓质萎缩性改变及 颅内桥脑附近的低密度病症，部分患者可继发腔隙性脑梗死、 脑出血。U E 患者脑萎缩率可高达8 5 ，可见低密度病灶或( 和) 长T 。，T 2 异常信号灶，病灶集中在椎体外系核团，影像学表现与 临床表现呈现平行关系。U E 的影像学表现亦无特异性，但具有 鉴别诊断意义。 6 诊断和鉴别诊断 诊断U E 应除外以下疾病：( 1 ) 脑血管意外所致的昏迷，尿毒 症患者易合并脑出血或脑血栓，这时除基础疾病外，患者应有 神经系统定位体征，C T 可确定诊断。( 2 ) 糖尿病酮症酸中毒或高 渗性昏迷，特别是原发病为糖尿病肾病的患者更应警惕。( 3 ) 肝性 脑病：肝性脑病患者有肝炎、肝硬化病史。有长期酗酒史，有肝 硬化失代偿期表现如：脾脏肿大、腹水、上消化道出血、腹壁静 脉曲张、蜘蛛痣、肝病面容等，有引起肝性脑病的诱发因素如： 感染、大量放腹水、大量利尿、水电解质丢失等。血氨增高。据 此可与肾性脑病相鉴别。( 4 ) 肺性脑病：有慢性阻塞性肺疾病 ( C O P D ) 史，呼吸衰竭的表现( 如低氧血症毗 6 0 唧H g ) ，右心增大，肺动脉高压，体循环淤血 等，可使二者区别开来。( 5 ) 癫痫、精神病：二者不具备引起肾性 脑病的基础疾病，血尿素氮、肌酐正常，和肾性脑病鉴别应该不 难。( 6 ) 威尼克脑病：见于长期酗酒、严重营养不良、反复呕吐、长 期血液透析或静脉输液等。主要是由于维生素B 。缺乏引起，临 床表现为眼肌麻痹、躯干性共济失调和遗忘性精神症状。给予 维生素B 。后病情迅速缓解。 除外以上疾病后对具备以下几项标准者U E 诊断基本可 以成立：( 1 ) 血肌酐 7 0 7 I m o l ，L ，内生肌酐清除率 1 6 0 次，分或 1 2 0 次，分，C S T 晚期减速，重度变异减速；( 2 ) 羊水一 度胎粪污染；( 3 ) 胎动异常：由频繁至减少甚至消失；( 4 ) 酸中 毒：胎儿头皮血血气分析，p H 7 2 ，P 0 2 1 0 咖l l H g ，P c 0 2 6 0 姗H g 。 1 2 新生儿窒息：定义阁：生后1 分钟内。无自主呼吸或未能建 立规律呼吸，而导致低氧血症和混合性酸中毒。诊断标准：1 分 钟A p g a r 评分4 7 分为轻度窒息，O 一3 分为重度窒息。但是，单用 A p g 盯评分来诊断窒息颇有争议。近年国际上公认：脐动脉血气 是诊断窒息的必不可少的指标唧。 1 3 颏生儿缺氧缺血性脑病( H I E ) ：定义闱：围生期窒息导致脑 的缺氧缺血性损害临床出现一系列中枢神经异常的表现。诊 断标准闱：同时具备以下4 条者可确诊第四条暂时不能确定者 可作为拟诊病例：( 1 ) 有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科 病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现( 胎心 1 0 0 次，持续5m i n 以 上；和( 或) 羊水度污染) ，或者在分娩过程中有明显窒息史；( 2 ) 出生时有重度窒息，指A p g 盯评分lm i n 3 分，并延续至5m i n 时 仍5 分，或者出生时脐动脉血气p H 7 0 ；( 3 ) 出生后不久出现 神经系统症状并持续至2 4h 以上；( 4 ) 排除电解质紊乱、颅内出 血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病 和其他先天性疾病所引起的脑损伤。本诊断标准仅适用于足月 新生儿m E 的诊断。 从以上诊断标准中看出，诊断复杂且存在争议，传统诊断 指标均有其不足之处。如胎心监护对发现早期缺氧十分敏感， 但很难确定缺氧是否已经引起酸中毒和胎儿宫内窘迫翻；阿普 加评分常受多因素影响，且缺乏客观性；脐动脉血气能最客观 通讯作者：周昌菊教授。博士生导师。 的反映胎儿出生前后的酸碱代谢情况随。但对新生儿近期及远 期神经系统结局的评估价值存在一定争议翻。因此寻找新的诊 断指标值得探索。 2 相关氧化应激指标 2 1 M D A ：M D A 是脂质过氧化反应的代谢终产物。检测其水平 变化可反映组织中自由基的含量及脂质过氧化程度间接反映 了机体细胞受自由基攻击的严重程度。已有研究表明：当胎心 监护可疑时。脐血中的M D A 能作为分娩时胎儿缺氧的一个可能 指标嘲。而对于发生过胎儿窘迫的新生儿，检测脐动脉M D A 的水 平可作为预测胍的早期诊断指标之一嘲。已发生胍的新生 儿。出生第一天血浆M D A 水平可作为窒息并脑损伤的早期诊断 标志物；并且。血浆M D A 水平可反映窒息后脑损伤的严重程度旧。 2 2S O D ：S O D 是清除自由基的主要酶，具有保护机体细胞免 受自由基损伤的作用。检测S O D 水平可了解机体清除自由基的 能力。有实验表明：胎心监护可疑时。脐血中的S O D 能作为分娩 时胎儿缺氧的一个可能指标册。发生过胎儿窘迫的新生儿。脐动 脉血S O D 的水平。可作为预测H 匝的早期诊断指标之一唧：H 皿 新生儿出生第一天血浆S O D 水平可作为窒息并脑损伤的早期 诊断标志物且S O D 水平可反映窒息后脑损伤的严重程度【I q 。 2 3A O P P ：蛋白质、特别是高丰度的血清白蛋白具有多个抗氧 巯基基团。是体内抗氧池的重要组成部分，近年来，对这类生物 大分子的氧化应激标志物的研究也逐渐形成热点。 A O P P 即是一种新发现的蛋白类大分子氧化应激标志物。 它由W i t I 【o S a r s a t 等【I q 在1 9 9 6 年首先于慢性肾衰竭( c l l r o n i cm n a l 伽u r e 。C R F ) 患者血浆中分离出，系由氧化应激导致体内各 种蛋白质氧化损伤所形成的终末产物的总称，主要成分是血清 白蛋白被自由基和反应性氧系( 主要是中性粒细胞的髓过氧化 酶产生的氯化氧化物) 氧化后的产物。已经证实。临床研究中。 A O P P 是反映蛋白氧化程度的敏感可靠指标旧。 对于围生期窒息缺氧疾病氧化应激指标的选取，已有的研 究都是将血浆中脂质过氧化的程度作为其指标，而蛋白质过氧 化的情况却很少提及。国外有学者发现，缺氧的早产儿脐血中 A O P P 水平增高。缺氧越严重。其值越高。产后第七天，血浆中 A O P P 值仍比对照组高嗍。以上是关于早产儿的研究，而对于发 生围生期窒息缺氧的足月儿却未见报道。另外。有动物试验发 现缺氧的新生大鼠脑组织中A O P P 浓度显著增高旧。因此，A O P P 是否能作为围生期窒息缺氧疾病的诊断指标值得探索。目前尚 【4 】 E I I o m o t oA ，I 址e d aM ，眦iK ，e ta 1 I l l t e r t i o 啮0 fh u 岫。学“c 蚰i 帆船w e 越呲i o n 协m 叩o r t e 璐w i mi n d o x y ls u l f 8 t e 忉E J p h m l a c o l 。2 0 0 3 4 6 6 ：1 3 【5 】虱I p 铭嗍k a B 弼壕J ，P l | w l a kD C h b i e 址8E ，e ta L h c 殆鹪e dl e v e lo f 3 一h y d r 啦y k y n u 地I l i I 增i nd i f 艳r e mb r a i nr e g i o mo fm t s 试t I lc I l 删c 地f l a li 聃u m c i e n c y 【J 1 B m i nR B u U ，2 0 0 2 ，5 8 ( 4 ) ：4 2 3 【6 】伍秋霞彭小梅。龚志峰血液透析滤过治疗尿毒症脑病的临床研 究册广西医学2 0 0 1 2 3 ( 2 ) ：2 5 5 阴李鸿哲，崔允峰，许维亮。等尿毒病颅脑C r 与M m 检查价值的探讨田 中国医学影像技术2 0 0 l ，1 7 ( 4 ) ：3 2 1 【8 】德华，季大玺，谢红浪，等连续性肾脏替代治疗对溶质清除率 的影确田中华内科杂志，2 0 0 1 ，4 0 ：1 8 3 。 【9 】l 丑r N ，V 卸B i e s W ，V 皿h o l d e rR A c u t e 舢l 缸l l I 叫几L 蝴t ， 2 0 0 5 3 6 5 ( 9 4 5 7 ) ：4 1 7 收稿日期：2 0 0 8 0 3 - 2 1 修回日期：2 0 0 8 - 0 5 2 6 万方数据 尿毒症脑病诊治进展尿毒症脑病诊治进展 作者：袁文生， 周盾 作者单位：袁文生(辽宁医学院,辽宁,锦州,121000)， 周盾(辽宁医学院附属第一医院肾内科,辽宁,锦 州,121000) 刊名： 现代医药卫生 英文刊名：MODERN MEDICINE 邱朝霞 尿毒症脑病并发脑血管意外26例临床分析期刊论文-中华肾脏病杂志 1997(03) 3.王海燕 肾脏病学 1998 4.Enomoto A;Takeda M;Taki K Interactions of human organic anion as well as cation