注射剂中内毒素、微粒与用药安全

注射剂中内毒素、微粒与用药安全,1,主要内容,注射剂中不溶性微粒及危害注射剂中内毒素及其危害注射剂在世界及我国的使用现状合理使用注射剂的策略,1.双黄连注射剂 2.鱼腥草注射剂 3.清开灵注射剂 4.刺五加注射剂 5.参麦注射剂 6.脉络宁注射剂7.香丹注射剂8.黄芪注射剂9.丹参注射剂 10.血塞通注射剂 11.灯盏细辛注射剂 12.复方丹参注射剂 13.莲必治注射剂,14.灯盏花素注射剂 15.生脉注射剂 16.舒血宁注射剂 17.茵栀黄注射剂18.苦碟子注射剂 19.红花注射剂20.丹参注射剂21.丹香冠心注射剂22.血栓通注射剂23.柴胡注射剂24.丹红注射剂 25.痰热清注射剂,2007年SFDA公布的严重中药注射剂ADR排名：,从双黄连注射液、鱼腥草注射液再到现在的刺五加注射液、茵栀黄注射液，都因出现严重ADR而引起大众关注，甚至被停用，原因是什么？有一种说法认为是中药注射液这种剂型有问题。对于这一点，专家认为并非中药注射液这种剂型存在问题，关键是生产过程中如何做到“安全有效、质量可控”。,注射剂直接注入体内，其质量必须坚持高标准、严要求。 由于中药注射剂组成复杂，其安全性、有效性、稳定性、可控性较西药注射剂差。,中药注射剂存在的质量问题主要表现为所含杂质较多、注射液的澄明度和稳定性不理想。药材的产地、采收时节、加工方法、炮制工艺、储藏保管等也对中药质量有影响。中药注射剂的ADR发生率和严重程度都高于其他中药剂型，发生频率最高的ADR是过敏反应。,临床需要：高质、安全、质量可控的输液！,输液反应,定义 输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，又称输液不良反应 局部和全身反应,输液反应,全身反应分类： 热原反应 （发热、大汗、寒战） 热原样反应（恶心、发冷、呕吐） 过敏反应 （发热，血压下降、皮疹） 细菌传染 （菌血症，发热，休克） 异物反应,输液ADR反应原因及表现,发热反应诱因 内毒素 -热原 大量微粒可引发热原样反应 发热反应症状 主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在38左右，严重者高热达4041），并伴有恶心、呕吐、头痛、脉快、周身不适等症状。,注射剂中不溶性微粒及其危害,不溶性微粒的定义 指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1-50m之间、肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。,微 粒 的 存 在,1. 城市比农村多2027倍2. 静坐510万个/分钟3. 双手操作2550万个/分钟4. 二人操作间1000万个/分钟5. 1米/秒行走500万个/分钟6. 24小时可排出515g之多,目前国内临床使用小容量注射液采用的只有玻璃安瓿包装,由于玻璃的脆性，导致在开启时产生大量碎屑,不溶性微粒产生原因之一：玻璃安瓿,玻璃碎屑进入小针剂瓶,玻璃安瓿开启时的玻璃屑（大冢公司提供）,切割安瓿产生的微粒,塑料安瓿开启瞬间,塑料微粒,毛絮、尘埃微粒,胶体微粒,结晶体微粒,纤 维 微 粒,活性碳微粒,1. 炎症反应 静脉炎 肺动脉炎2. 肉芽肿 1955年报告肺血管肉芽肿3. 栓塞 1963年报告10例血栓4. 肿瘤癌症 1978年报告石棉引起淋巴结肿瘤。5. 过敏和热原样反应,不溶性微粒造成的危害,不溶性微粒造成的危害,一项对患肺血管肉芽肿儿童的调查研究中，在210例的小儿尸检中，发现有19例是由于纤维、微粒造成的。占总样本数的9%。这些病例的共同特点是在生前都曾大量用过静脉输液。,有研究发现输液40L的病人肺标本中有5000个肉芽肿。,病人在一次大量静脉注射疗程中可能接受的直径1m的粒子有10万-20万颗。,将市售的生理盐水注入家兔静脉，然后做肺病理切片检查，可以看到肉芽肿和埋在组织中的纤维与微粒。,药典对微粒限量的规定？,政策法律法规分析：中国药典（2005版）规定：（1）标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过25粒，含25m以上的微粒不得超过3粒。（2）标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10m以上的微粒不得超过6000粒，含25m以上的微粒不得超过600粒。,各国药典对注射剂配伍后不溶性微粒的数量没有限量控制规定。而临床上通常将静脉注射的小针剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素及微粒的数量。,结 果：,检测结果表明： 西药注射液不溶性微粒不合格率为27.78%。,一次性输液滤过器？,一次性输液滤过器？,离子膜纤维膜,进口国产,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,离子微孔滤膜 纤维膜,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,纤 维 膜 离子微孔滤膜,离子膜、纤维膜输液器对不溶性微粒截留作用,截留率%=(滤前总粒数滤后总粒数)/滤前总粒数100,一次性输液滤过器？,由于目前市场还不规范，各种输液器终端微孔滤膜的孔径大小不一，而且有些医院使用的输液器的滤膜并非微孔滤膜或根本没有终端滤器。,中药注射剂：目前中药注射剂的输液管与西药的完全一样。而实际上，中药注射剂的成分往往是复合的，因此，临床用中药注射剂治疗时，最好能使用带终端滤器的输液管，一旦发生问题或不良反应，能够及时加以控制。,注射剂中内毒素及其危害,内毒素,内毒素 是微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。 内毒素具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热。 内毒素与微生物污染密切相关,内毒素,文献报道 输液反应中1/4是与内毒素有关的热原反应。 内毒素限量试验表明，多数为单一分析内毒素限量合格，输液混合后，内毒素限量不合格。原因是与注射剂配伍中药品细菌内毒素叠加有关。,内毒素,内毒素致热力不同也是引起某些输液反应的原因之一。不同细菌产生的内毒素致热能力不同，其中以大肠杆菌内毒素致热力最强，因此，某些注射剂虽内毒素经药检部门检查合格，但若含致热力强的内毒素，其同样可以产生输液反应。,我国药典细菌内毒素限量的确定，均以人用最大剂量换算（国际上均规定K=0.5 EU/ml），较少考虑临床实际应用情况，如配伍使用。, 2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。,医院配液中心对输液安全的贡献,卫生部 逐步建立TPN和肿瘤化疗药物等静脉液体配制中心(室),实行集中配制意义:减少临床配制过程污染药师参与处方审核操作人员防护改善,集中配置前后配置环境对比,静脉配液中心,静脉配液中心采用局部（操作面）百级，操作间万级的净化环境，有利于减少药物配制过程中的污染。,静脉输液的微生物污染,大肠杆菌 - 每瓶的存在数量,破旧立新,有效减少微粒污染,塑料安瓿破旧立新,玻璃安瓿的生产过程,空玻璃安瓿瓶的印刷和标注,空玻璃安瓿瓶的清洗和灭菌,用安瓿瓶灌装机进行无菌灌装和封口,灭菌柜灭菌,蓝色染料进行测漏,检查,包装,塑料安瓿的生产过程,制瓶/灌装/封合一体设备,采用制瓶/灌装/封合一体设备，13秒结束生产过程，有效降低药液中的微粒数量,测漏,检查,灭菌,包装,全球现共有药品达23万种之多，1/3；注射剂：药效迅速、适用于不宜口服的药物、可以产生局部定位作用。,大约每年全球要进行注射120亿人次。,注射剂在我国的使用情况？,注射剂在我国的使用现状令人堪忧！,注射剂目前在我国的使用处于自由状态。,农村有些地方：75.6%； 北京10家三级甲等医院门诊处方：10%； 而发达国家使用率4%。,注射剂的过度使用不仅浪费资源，而且导致大量ADR发生。,注射药物使用频率过高 混合注射配伍不当 不安全注射 无明确的适应症使用 注射剂用于口服滴眼 中药注射剂的不合理使用等,安全合理使用注射剂是世界性问题！尤其是发展中国家,对于注射剂的干预更是一片空白！,国内关于注射剂不合理使用的调研报告较少！,确保安全输液的三个要素：,输液研发和生产部门从源头上严把质量关质量监控机构临床医护药师的宣传和教育,临床医护药宣传：合理使用注射剂指导原则,1.注射剂均应视为处方药，患者使用注射剂，须持有医生处方。2.在不同药物剂型的选择上