肿瘤生长侵袭与转移.ppt

,第六章、肿瘤生长、侵袭和转移,影响生长速度因素:肿瘤细胞群体动力学肿瘤细胞的凋亡率肿瘤血管生成肿瘤的演进和异质性,（一）生长速度,良性肿瘤多数慢恶性肿瘤快良性恶性快,一、肿瘤生长,1、肿瘤生长动力学肿瘤的生长速度主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。肿瘤的生长速度取决于下列因素：（1）、肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期。（2）、生长分数（growthfraction）；生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段（SG2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化，离开复制阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20左右。,S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。,细胞周期,S,G1,G2,M,细胞周期与肿瘤细胞生长分数,静止期肿瘤细胞,G0,死亡细胞,G0,静止期肿瘤细胞,处于增殖阶段的肿瘤细胞,3、瘤细胞的生成与死亡：肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于死亡的程度。由于营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响，在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与死亡的程度共同影响着肿瘤的生长。,缺血缺氧,机体抗肿瘤免疫,放疗，化疗,肿瘤细胞的死亡,肿瘤细胞死亡,4、肿瘤血管形成临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应营养，肿瘤在达到12mm的直径或厚度后，即10*7个细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。由于肿瘤细胞同正常细胞一样，生存需要氧气，诱导宿主衍生形成肿瘤自身血管对肿瘤生长有重要的影响。在快速生长的肿瘤中有时细胞生长速度超过血管形成的速度，造成局部缺血性坏死。肿瘤血管形成受肿瘤释放的血管生成因子影响。如果能阻止或中和肿瘤血管生成因子的释放，则有可能抑制肿瘤血管形成，减少血供达到治疗肿瘤的目的。,现已发现，由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子，如纤维母细胞生长因子、血小板衍生的内皮细胞生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、血管内皮细胞生长因子等。肿瘤细胞产生的FGF，它能通过其受体与相应的靶细胞结合。有增加内皮细胞的化学趋向性、促进血管内皮细胞分裂、毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。此外，巨噬细胞产生的TNF也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一。,5、激素激素失衡可能在一些人体肿瘤的发展中起到作用，尤其是女性子宫内膜癌，乳腺癌和男性前列腺癌。有激素反应组织起源的肿瘤通常保留有细胞激素受体。因此有可能通过激素来控制这些肿瘤的生长（如睾丸切除术使前列腺癌生长停止，雌激素受体拮抗药治疗一些乳腺癌）。,6、肿瘤的演进与异质化肿瘤的演进（progression）：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异肿瘤的异质性有关。,指由一个克隆来源的瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。,原因：单克隆性肿瘤的生长过程中，附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。致肿瘤生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。,肿瘤的异质化（heterogeneity）,异质性,表现在浸润、生长速度、激素反应、化疗及放疗敏感性等,大多数良性肿瘤的生长方式,良、恶性肿瘤均可呈此生长方式,恶性肿瘤常见的生长方式,膨胀性生长：Expansivegrowth,外生性生长：Exophyticgrowth,浸润性生长:Infiltrativegrowth,（二）肿瘤的生长方式,1、膨胀性生长,生长缓慢，体积逐渐增大如膨胀气球，推挤周围组织特点：包膜边界清楚活动性好易切除多见于良性肿瘤,子宫平滑肌瘤,纤维瘤,2、外生性生长,特征：体表、体腔、管道器官常向表面生长形成突起乳头、息肉、菜花良恶性肿瘤均见,外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，又由于其生长迅速，血液供应不足，这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。,乳头状瘤,Exophyticgrowth,ExpansiveorExophyticgrowth,神经纤维瘤病,隆突性皮肤纤维肉瘤,Exophyticgrowth,3、侵袭性生长,浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。特点：边界不清无包膜破坏周围组织固定手术不易切除,胃癌:胃壁增厚结节状突起,肌层呈条索状浸润,Infiltrativegrowth,乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长,肠腺癌浸润肌层平滑肌组织,乳腺癌,Infiltrativegrowth,Carcinomaofthecervix,Infiltrativegrowth,二、侵袭,（一）侵袭：有原发侵袭和继发性侵袭1概念:恶性肿瘤从原发瘤或继发瘤向邻近的宿主组织侵犯或占领。2侵袭的实质：（1）侵袭性瘤细胞占领邻近正常组织。（2）同时使邻近的宿主组织也发生变性（或坏死），后者主要是被动性变化，也可包括积极反应性改变。（3）瘤细胞占领和宿主组织变性在时间空间上都是进行性的。3效应:（1）死亡,坏死（2）局部增生,血管增多（3）肿瘤细胞变异生长,在时间空间上同时进行,通常所指的肿瘤细胞恶性行为，即指肿瘤细胞侵袭性和转移性。,（二）侵袭过程的模式1、形态学模式:A.肿瘤细胞向器官表面靠拢。B.瘤细胞用伪足贴在表面与内皮细胞粘连。C.瘤细胞用伪足以细胞的天然间隙达到基底膜。D.瘤细胞深入器官深部。E.形成癌窠。2、侵袭能力差异A.与肿瘤细胞的本身亚群有关。B.相同瘤细胞群体在同一动物不同部位侵袭能力不同。C.相同瘤细胞接种的部位不一样,对器官有特异性。3、与器官之间的选择性A.易侵袭骨组织,结缔组织,易生长部位。B.不易侵袭主动脉,眼球,脑(有糖蛋白识别),有蛋白质抑制剂,皮下部位抵抗侵袭力最强.肝细胞和肺细胞粘膜易敏。C.特异肿瘤细胞具有对特异器官亲和性。,Breastcancerischaracterizedbyadistinctmetastaticpatterninvolvingtheregionallymphnodes,bonemarrow,lungandliver.2.Tumourcellmigrationandmetastasissharemanysimilaritieswithleukocytetrafficking,whichiscriticallyregulatedbychemokinesandtheirreceptors.,3.ThechemokinereceptorsCXCR4andCCR7arehighlyexpressedinhumanbreastcancercells,malignantbreasttumorsandmetastases.4.TheirrespectiveligandsCXCL12/SDF-1aandCCL21/6Ckineexhibitpeaklevelsofexpressioninorgansrepresentingthefirstdestinationsofbreastcancermetastasis.,5.Invivo,neutralizingtheinteractionsofCXCL12/CXCR4significantlyimpairsmetastasisofbreastcancercellstoregionallymphnodesandlung.6.Malignantmelanoma,whichhasasimilarmetastaticpatternasbreastcancerbutalsoahighincidenceofskinmetastases,showshighexpressionlevelsofCCR10inadditiontoCXCR4andCCR7.7.Ourfindingsindicatethatchemokinesandtheirreceptorshaveacriticalroleindeterminingthemetastaticdestinationoftumorcells.,（一）概念:肿瘤细胞由其原发部位侵入淋巴管，血管或体腔部位，肿瘤细胞被血流，淋巴流带到另一部位或器官继续生长形成与原发瘤同样类型的肿瘤。,三、肿瘤细胞转移,肿瘤,淋巴管血管体腔,原发瘤,继发瘤,停留继续生长,与原发瘤类似肿瘤,转移（Metastasis）,原发瘤,转移瘤,直接蔓延肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。,由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少,癌细胞与基底膜紧密附着(attachment),肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质,癌细胞移出(migration),肿瘤细胞表达上皮性钙粘素下调,肿瘤细胞高表达整合素,肿瘤细胞分泌金属蛋白酶类等基质溶解酶,肿瘤细胞分泌自分泌移动因子,子宫颈癌直接蔓延示意图,转移的特点（与直接蔓延比）,局部浸润、播散、停留继续生长、转移瘤实质转移、间质不转移,肿瘤转移途径,淋巴道血道种植,（二）转移途径:,癌细胞淋巴管引流淋巴结胸导管血流,1、淋巴道转移,癌多见多顺流，少逆流,转移方式：瀑布式、跳跃式、逆行交叉式。转移位置：视肿瘤位置（与淋巴管回流途径有关）而定乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结；肺癌首先到达肺门淋巴结,右锁骨上淋巴结；甲状腺癌转移到颈淋巴结；阴茎癌转移到腹股沟淋巴结；,淋巴结转移：肿瘤细胞从局部淋巴结开始浸润，最终可到达身体的其它部位。转移部位的淋巴结增大,质地变硬，切面灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而相互融合成团块。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。但有时仅为淋巴结对肿瘤抗原的反应性增生。,肾癌淋巴道转移肿大淋巴结,淋巴结肿大,乳腺肿块,腋窝淋巴结,淋巴道转移示意图,原发瘤,淋巴结,输出淋巴管,输入淋巴管,淋巴道扩散是癌扩散的常见方式，肿瘤细胞侵入淋巴管，需要形成栓子进入淋巴结。肿瘤细胞首先见于淋巴结包膜下或边缘窦内，最终累及整个淋巴结，而后突破包膜浸润局部组织或继续延淋巴系统扩散。,卵巢扩张的淋巴管中有胃腺癌转移,输入淋巴管转移癌细胞,边窦内转移癌,淋巴滤泡,淋巴结转移性低分化腺癌,淋巴结转移性腺癌,淋巴道转移过程小结:A.瘤细胞离开原发瘤,侵入淋巴管。B.瘤细胞在管内运行。C.进入淋巴输入管内。D.在淋巴结内的边缘窦停留与窦内内皮细胞粘附。E.粘附后,进行增殖形成转移灶。F.由边缘窦向中间窦扩散。G.由中间窦继续扩散,侵袭到髓,或占据全淋巴结。H.瘤细胞从输出管出来,再转移到其它淋巴结。,特点大体淋巴结肿大、粘连、固定灰白镜下癌细胞浸润边窦中间窦髓窦,淋巴道,肉瘤多见随血流，转移到肝、肺多见原发瘤血管转移瘤（V/Cap)肺、肝,2、血道转移,血道转移,多数通过静脉入血，因为壁较薄且压力较低。少数经淋巴管入血。血肿瘤的血行播散道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。体循环右心肺门静脉肝肺肺心全身器官胸、腰骨盆静脉脊椎静脉丛脑。,1.形成转移灶的机率12.形成转移的条件癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆3.转移的部位倾向性对器官的特殊亲和力对器官的排斥性,肿瘤的血行播散,Metastaticadenocarcinoma,liver,脑转移性癌,骨转移性癌,病理性骨折,肝转移性癌,脑转移性癌,影像学检查,多个病灶、圆形、分界清楚、癌脐,肝转移癌,癌脐,血道转移过程小结:(原发瘤毛细血管少,间质少,易坏死,血管一般包在瘤表面)（1）原发恶性瘤体内形成血管网，或者瘤体周围血管扩张及水肿。（2）瘤细胞侵袭到瘤内血管内，或者瘤细胞侵袭到周围血管内。（4）在血管内运输与血液内不同成分之间相互作用。（5）在肺内毛细血管内运行（6）小血管内瘤细胞黏附（7）形成瘤栓（8）侵袭到血管外（9）由一个瘤灶继续沿毛细血管扩散，形成“葱皮样”结构的大瘤节。（10）向肺血管外侵袭，在肺中形成多个转移灶。,特点：体积小。最常见于肺、肝器官；转移瘤呈多个散在、边界清楚结节、靠近器官的表面；癌脐，中央坏死凹陷,血道转移瘤的形态特点,转移瘤,体腔内器官肿瘤,3、种植性转移,体腔内器官的肿瘤，侵犯到表面时，瘤细胞脱落，像播种一样种植在体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。,种植性转移模式图,胃癌细胞种植在肝肠、子宫卵巢浆膜面,腹腔种植性转移,大网膜种植性转移,胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤,脱落细胞学检查,1、侵袭是转移的一个重要部分2、高转移能力细胞一般都是高侵袭能力的，高侵袭不见得是高转移能力。,（三）、侵袭与转移关系,粘附和侵润基底膜,通过细胞外基质,与远处血管基底膜粘附,转移灶形成,血管形成,生长,与宿主淋巴细胞相互作用,肿瘤细胞和ECM相互作用,入侵ECM,血管播散和肿瘤细胞归巢,在血管内移行,聚集的肿瘤细胞停留和继续生长,四、肿瘤细胞侵袭和转移的机制,1原发肿瘤2侵袭3侵入血管（淋巴管）4运输5出血管（淋巴管）6转移灶,肿瘤转移机制,1靠拢2粘附3伸出伪足4穿入基膜5继发巢,(一)肿瘤细胞从瘤母体分离1、肿瘤细胞粘附能力下降(独立性强)易分离,与通信因子有关（1）Ca+在恶性细胞中降低（2）肿瘤细胞表面成分的变化：氨基多糖糖蛋白变化，纤粘蛋白减少糖蛋白的唾液酸化等均能减弱细胞间的黏附。（3）桥粒、半桥粒间隙连接的数量减少，致使其黏附能力降低。2肿瘤细胞表面静电荷增多,增加排斥,1、肿瘤细胞分泌蛋白水解酶2、瘤细胞变形运动：与微管微丝有关3、趋化性,有特异性趋化因子:（1）自身分泌,识别靶细胞（2）瘤细