利乐无菌试验

无菌试验无菌试验 操作指南操作指南 ( (仅供内部参考仅供内部参考) ) 注意注意: : 无菌试验安排在试产良好及档案记录完善的基础上进行无菌试验安排在试产良好及档案记录完善的基础上进行. . 目录目录 1.1. 定义定义4 4 2.2. 无菌试验的准备无菌试验的准备4 4 (1).(1). 生产加工区与灌装区的清洗生产加工区与灌装区的清洗4 4 (2).(2). 超高温超高温(UHT)(UHT)杀菌设备与灌装机的清洗检查杀菌设备与灌装机的清洗检查4 4 3.3. 无菌试验协议的拟定无菌试验协议的拟定5 5 (1).(1). 双方职责双方职责6 6 (2).(2). 费用费用6 6 (3).(3). 时间安排时间安排5 5 (4).(4). 产品产品5 5 (5).(5). 辅助用品说明辅助用品说明5 5 4.4. 无菌试验操作步骤无菌试验操作步骤7 7 (1).(1). 评估标准评估标准7 7 (2).(2). 操作参数与原料质量操作参数与原料质量7 7 (3).(3). 中间产品质量要求中间产品质量要求7 7 (4).(4). 取样方法取样方法6 6 (5).(5). 无菌试验次数及取样量无菌试验次数及取样量8 8 (6).(6). 评估方法评估方法9 9 (7).(7). 坏包样品的定义坏包样品的定义9 9 (8).(8). 无菌试验记录无菌试验记录7 7 (9).(9). 工厂接收标准工厂接收标准7 7 (10).(10). 低于接收标准结果的处理低于接收标准结果的处理7 7 附录附录 1.1. 灌装间要求灌装间要求8 8 附录附录 2.2. 生产用水与锅炉用水质量要求生产用水与锅炉用水质量要求9 9 附录附录 3.3. 灌装机用双氧水质量要求灌装机用双氧水质量要求1010 附录附录 4.4. 不同的不同的 AQLAQL 与可信度下的取样说明与可信度下的取样说明1111 附录附录 5.5. 灌装机记录表灌装机记录表1212 附录附录 6.6. 无菌试验记录表无菌试验记录表1313 附录附录 7.7. 无菌试验合格证书无菌试验合格证书1414 注意注意: : 以下无菌试验必须至少有一位利乐包装以下无菌试验必须至少有一位利乐包装( (中国中国) )有限公司的代表参加进行。有限公司的代表参加进行。 1.1. 定义定义 调试调试 即在销售公司的主持下,对设备进行初步运转,以确保设备满足基本的设计意图并可投 入商业运作。 设备设备 适用于被考核的设备,如单个机器,部分生产线或整条生产线。 说明: 设备由用户界定。 性能指标性能指标 特殊的功用性参数,表明设备理想的运转水平;有时已包含于利乐包装与客户间的协议 及相关条款中。 工厂工厂 符合销售公司性能指标所规定的一条或几条生产线,甚至包括厂房。 销售公司销售公司 向买方提供设备(销售或租赁)或服务的,相关的利乐包装或利乐拉伐销售公司。 买方买方 设备买方或租赁方,或同时按交易条款申请技术服务的一方。 灌装机灌装机 能提供纸盒成型,液态产品灌注(无菌或非无菌状态)以及进一步将其密闭的设备。 无菌试验无菌试验 一系列检测程序与条款,用以确认设备已达到商业无菌生产标准。无菌试验安排在设备 调试完成及设备投入商业生产之前进行。 2.2. 无菌试验前的准备无菌试验前的准备 (1).(1). 生产加工区与灌装区的清洗生产加工区与灌装区的清洗 生产加工区及灌装区：从地面到天花板作彻底清洗,并进行空气降落试验以检验无菌灌 装间卫生状况(附录 1 中列出了灌装间的基本要求及空气降落试验方法)。 (2).(2). 超高温超高温(UHT)(UHT)杀菌设备与灌装机的清洗检查杀菌设备与灌装机的清洗检查 在无菌试验之前,进行两次完整的 CIP。第一次 CIP 主要是针对系统内化学残留物质检 查,具体方法是:在最后 15 分钟的 CIP 清水冲洗阶段,每隔 2 分钟进行一次电导率测试 (电导率测定仪量程为 010 5s/cm1.5%);最后取样时间应尽量靠近冲洗循环结 束阶段。另外,在 CIP 后,还需检查一些关键点处(如管道末端/弯管及保温段)是否有沉 淀物。检查结束后,进行第二次 CIP。 3.3. 无菌试验协议无菌试验协议 无菌试验安排在试产完成后进行。 无菌试验用于考核整条生产线能否有效生产商业无菌产品。 无菌试验由商家,加工设备/包装机及其他生产设备供应商共同参加进行。 在无菌试验之前,利乐包装(中国)有限公司与客户之间应达成统一协议并依照执行。 (1).(1). 双方职责双方职责 签订最终协议之前,应就双方职责达成协议;在评估过程中,双方各委派一名代表处理相 关的事务。各方代表应妥善处理所产生的分歧,若暂时未达成统一意见的,应向双方更 高层人员汇报以协调解决。 每次无菌试验结果以书面协议形式记载,并颁发合同设备“无菌试验”合格证书(见附 录 7),合格证书应在评估结束后两天内,经双方代表签字后颁发,证书一式四份,双方各 留两份。合格证书的签发,表明客户正式接收合同设备,并因此独立承担设备的保养、 安全、操作及维修工作。 合格证书签发之前,设备的操作使用权由利乐包装(中国)有限公司所有。若客户将设备 投入商业运作,合同设备被视为自动交接! 设备中所存在的,不影响基本操作功用的外观缺陷及故障,将不影响合格证书签发,但利 乐包装(中国)有限公司应加以备注说明，并立即予以补救;倘若，由于客户的原因使机 器达不到应有的性能，利乐包装(中国)有限公司将向客户提出改进方案，在这种情况 下，客户应签收合格证书。 (2).(2). 费用费用 无菌试验过程中,技术工程服务费用由利乐包装(中国)有限公司承担;其余由客户承担, 包括(不仅限于)原材料、包材，生产辅助供应如水、电、气及压缩空气、实验设施、 人员配备等。 (3).(3). 时间安排时间安排 无菌试验时间应在最终合同签订前,由双方共同确定。利乐包装(中国)有限公司将提前 通知客户无菌试验时间,时间一经确定,双方务必遵守。通常无菌试验安排在设备调试 成功后 15 天内进行;无菌试验所需的一切条件应在评估前准备就绪;无菌试验应在 20 天内完成。如果无菌试验失败，则相应增加天数。 (4).(4). 产品产品 液态产品可以分成高酸产品(pH4.5)和低酸产品(p H 4 . 5 )两类;为了保证产品商 业无菌,用于无菌试验的产品应与商业销售产品一致;如果同一生产线将生产高酸与低 酸两类产品, 无菌试验时优先使用低酸产品。 (5).(5). 辅辅助用品说明助用品说明 生产用水与锅炉用水质量要求见附录 2。 双氧水质量要求见附录 3。 4.4. 无菌试验操作步骤无菌试验操作步骤 无菌试验只适用于整条生产线检查,不适用于生产线局部检查;当在无菌试验标准上达 成统一协议后,不仅要注意设备操作及整体安装的环境卫生,而且要注意原料(配方组份)与 半成品的微生物质量,因为这将影响所获得的结果。 无菌试验评估应由利乐包装(中国)有限公司与客户按以下内容共同协商进行: (1).(1). 评估标准评估标准 无菌试验标准通常用质量接受水平 AQL 表示,又称为最大可接受坏包率。需要强调的是 坏包率不可能为 0,AQL 是食品生产商的一项总体质量方针,应当由客户自己确定。文中 所列条件基于 AQL1:1000,文末附录 4 列出了其它 AQL 值及相关要求。 不论所制定的 AQL 值是多少,应注意: 坏包率与可信度密切相关, 坏包率只表示在某段时间内,特定的现存条件下,所达到的结果，与该生产线在其它 时段、其它条件下所获得的结果没有可比性。 (2).(2). 操操作参数与原料质量作参数与原料质量 对于生产操作参数(如灭菌温度)及原料质量说明,无法给出统一要求,因为各公司设计 及安装形式各不相同;但对于具体情况,应达成统一协议。 ( (3).3). 中间产品质量要求中间产品质量要求 从微生物角度看,不论生产何类产品,要使最终产品 AQL 达到 1:1000,其进入超高温 灭 菌机(UHT)之前的半成品应满足以下要求。 芽孢总数(cfu/ml) 100 耐热芽孢计数(cfu/ml) 10 (4).(4). 取样方法取样方法 无菌试验阶段,采用随机取样；同时应进行目的性取样以用于故障排除；在评估无菌试 验结果时,应剔除目的性取样。 不同情况下的目的性取样及其取样数量(推荐使用): 取样 取样数量 生产开始 5 包 替换包材连接前后 2+2 包 纵封贴条发生变化前后 2+2 包 灌装机停机 2 包 生产结束 5 包 (5).(5). 无菌试验次数及取样量无菌试验次数及取样量 在即将开始无菌试验之前,应就无菌试验等级与客户达成协议。一般推荐，每台灌装机 在投入商业生产前,进行三次无菌试验;最先两次无菌试验安排在连续前两天完成,停车 一天后,第四天进行第三次无菌试验。每次试车后,安排一次完整的 CIP,第三次试车前 需增加一次 CIP。 若在杀菌机与灌装机之间装有无菌罐，如果 50%的产品直接从灭菌机进入灌装机，而另 外 50%产品灭菌后进入无菌罐，储存 5 小时后供进一步无菌试验使用，并且无菌罐的密 封性及相关功能达不到要求,则其生产产品的坏包率将远高于前者。 每次无菌试验使用的产品类型、等级、灌注体积及装配应统一;生产应安排在类似的时 段及在同样的生产条件下进行。当 AQL 为 1:1000，可信度为 90%时,取样数量为 2300 包。 注意注意: :如果用于无菌试验的灌装机与其它灌装机安装在同一生产线上如果用于无菌试验的灌装机与其它灌装机安装在同一生产线上, ,则所则所 有灌装机产品阀的蒸汽屏障应处于工作状态。有灌装机产品阀的蒸汽屏障应处于工作状态。 (6).(6). 评估方法评估方法 所有的样品应随机获得,低酸产品在 3035C 下保温 7 天,而高酸产品在 20- 25C 下 保温 10 天,此后进行以下评估: 检查所有外包装,如胀包或其它感官缺陷 对所有样品进行 pH 测定(除高酸产品外,pH 计精度应达到 0.01) 对所有样品进行感官检验测定(包括色质/气味/分层/结块等) (7).(7). 坏包样品的定坏包样品的定义义 产生以下情形的样品,可视为微生物不合格可疑样品：保温试验后，样品的期望 pH 值 下降 0.2(或以上)，样品的风味或口感发生变化,以及产生胀包及外观缺陷。为了确认 可疑样品是否为微生物不合格,需进一步进行微生物检验(如划线试验)与包装密闭性测 定；对于划线试验,菌落数小于等于 3 个的,可忽略不计。污染菌的鉴别应当场进行。 机械损伤样品不计入坏包数量。 (8).(8). 无菌试验记录无菌试验记录 无菌试验记录应在生产条件下进行,包括使用对数方格表及曲线图进行记录;将所有的 机器设定记录下来(灌装机记录表见附录 5)。所有样品应按时间编号,认真记录保温试 验结果,报告格式见附录 6。 (9).(9). 工厂接收标准工厂接收标准 无菌试验工厂接收标准由客户确定,主要为 AQL 与可信度。若规定 AQL1:1000/可信度 90%,三次保温试验的总坏包数量为 3 包。(附录 4 表 2 中列出了其它相关的 AQL 值/可 信度及接收标准) (10).(10). 低于接收标准结果的处理低于接收标准结果的处理 在保温试验之前,应就对低于接收标准的结果处理程序,与客户达成统一意见。当三次 保温试验总坏包量超过 3 包时,应对整条生产线进行研究分析,并重复三次保温试验,直 到达标为止。 附录附录 1 1 灌装间要求灌装间要求 标准号: 01 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 物理指标物理指标 空气流速 0.2-0.3 m/s 正压值2-4 mm H2O 温度 15-30 C 湿度 30-70 % 换气频率 10-15 次/小时 注意注意: :灌装间应保持温湿度恒定。灌装间应保持温湿度恒定。 卫生条件卫生条件 空气降落试验菌落计数不超过 30 个。 空气降落试验方法:将营养琼脂倒入直径 9cm 并经过灭菌处理的培养皿中,放入灌装间, 打开培养皿暴露 15 分钟；而后,放入 35 2C 恒温箱内保温两天,取出计数。 如果菌落计数结果大于 30 个,表明灌装间需要彻底清洗,并需要进行特殊处理如改进空 气过滤系统,用紫外灯或乳酸消毒灌装间。 附录附录 2 2 生产用水与锅炉用水质量要求生产用水与锅炉用水质量要求 标准号: 02 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 理化指标理化指标 沉淀物, mg/L无 混浊度 无 气味无 口味无 色度 10 干物质, mg/L500 高锰酸钾消耗, mg/L10 钙镁含量, mg/L100 硬度(碳酸钙计, mg/L)100 铁, mg/L0.1 锰, mg/L0.05 铜, mg/L0 铝, mg/L0.1 锌, mg/L0 重碳酸盐, mg/L80 氯化物, mg/L- 氰化物, mg/L1 有毒物质无 pH7 - 8.5 微生物指标微生物指标 总菌数,cfu/ml100 大肠杆菌, cfu/100ml0 凝胶细菌,cfu /ml0 附录附录 3 3 灌装机用双氧水灌装机用双氧水(H(H2 2O O2 2 ) )质量要求质量要求 标准号: 03 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 化学名H2O2 质量要求 无菌级或食品级 浓度 35 % - 40% (重量比) 外观清晰无色的液体 磷酸盐 100 ppm 磷 35 ppm 氯(Cl) 1 ml/l 砷(As) 1 mg/l 铅 (Pb) 1 mg/l 铁(Fe) 0.1 mg/l 铜(Cu) 1 mg/l 重金属如铅 10 mg/l 105 oC 时不挥发物 500 mg/l pH2 - 4 附录附录 4 4 不同的不同的 AQLAQL 与可信度下的取样说明与可信度下的取样说明 标准号: 04 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 表表 1.1. 可信度可信度, ,取样量与取样量与 AQLAQL 之间的关系之间的关系 (每次试验有 1 个坏包) 可信度(%) AQL 取样量 999080706050 (1:1000)4600230017001400950740 (1:2000)940048003400280019001480 (1:3000)1410072005100420028502220 (1:4000)1880096006800560038002960 (1:5000)23500120008500700047503700 (1:6000)282001440010200840057004440 (1:7000)329001680011900980066505180 (1:8000)3760019200136001120076005920 (1:9000)4230021600153001260085506660 (1:10000)4600023000170001400095007400 表表 2.2. 不同可信度下不同可信度下, ,评估合格的生产线坏包数量评估合格的生产线坏包数量 可信度(%) 999080 每次试验取样量 (1:1000) 4600680010000230040005400170031004400 每次试验取样量 (1:5000) 23500340005000012000200002700085001650022000 每次试验取样量 (1:10000) 4600068000100000230004000054000170003100044000 三次试验坏包总量 369369369 表表 3.3. 半成品微生物指标半成品微生物指标 AQL 指 标 项目 1:10001:20001:30001:40001:50001:60001:70001:80001:90001:10000 TSC100503025201614121110 TRSC10532211111 TSC: 芽孢总数, cfu/ml TRSC: 耐热芽孢计数, cfu/ml 附录附录 5 5 超高温灭菌机记录表超高温灭菌机记录表 标准号: 05 颁布日期: 25/9/2000 版号: 01 页数: 2 日期:产品名: 容积:试车开始/结束时间: 时间时间 项目项目 实测值实测值 1.产品温度(C) 平衡罐 脱气前 均质前 均质后 预热保持(如 90C) 灭菌保持(如 137C) 灌装 2.介质(水)温度(C) 热水 蒸汽喷射前 蒸汽喷射后 加热后温度 预热段冷却后 3.压力(bar) 脱气前压力 真空度 均质前 灭菌保持段(137C) 灌装压力 蒸汽喷射后 蒸汽调节阀前 均质压力 4.其他 热水流量(L/H) 产品流量(L/H) 产品回流量(L/H) 均质机转速(Hz) 5.CIP 执行情况 CIP 流量(L/H) 碱液浓度(%) 酸液浓度(%) 停机记录停机记录 停机代码停机代码停机时间停机时间开机时间开机时间停机原因停机原因 附录附录 6 6 灌装机记录表灌装机记录表 标准号: 06 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 日期:产品名: 容积:试车开始/结束时间: 进入车间包材量:合格包材量: 时间时间 项目项目 实测值实测值 双氧水浓度 双氧水液位 双氧水加热水液位 蒸汽温度 预杀菌温度 双氧水温度 “气刀”温度 杀菌空气温度 夹爪冷却水流量 纵封温度 贴条附贴温度 纵封情况 贴条附贴情况 横封情况 易拉贴密封 电导率检验* 染色检验* 体积(重量) 包装外形 CIP 执行情况 注：注：“ * * ”为选项为选项 停机记录停机记录 停机代码停机代码停机时间停机时间开机时间开机时间停机原因停机原因剔剔除产品数量除产品数量 附录附录 7 7 无菌试验记录表无菌试验记录表 标准号: 07 颁布日期: 1/9/98 版号: 01 页数: 1 第一次无菌试验第一次无菌试验 样品数量包装外观产品色质与气味产品结构 pH 第二次无菌试验第二次无菌试验 样品数量包装外观产品色质与气味产品结构 pH 第三次无菌试验第三次无菌试验 样品数量包装外观产品色质与气味产品结构 pH 附录附录 8 8 ACCERTANCEACCERTANCE CERTIFICATECERTIFICATE FORFOR LINELINE PERFORMANCEPERFORMANCE EVULATIONEVULATION Project and / or contract: . . 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