糖尿病肾病彭佑铭教授

糖尿病肾病,中南大学湘雅二医院 彭佑铭,2,肾脏的解剖结构,3,肾脏的解剖结构,4,肾脏的解剖结构,5,肾脏的解剖结构,6,肾脏的解剖结构,7,肾脏的解剖结构,8,肾脏的解剖结构,9,全球有1.7亿糖尿病患者，2030年患者总数翻倍在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40%我国大约有4千万糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病,流行病学,10,美国慢性透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者数,预计,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),流行病学,11,2011年全国新导入患者的原发病情况,流行病学,12,湖南省血透患者病因分析,流行病学,13,糖尿病肾病分期,Mogensen(1984年)I期： 肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）II期： 正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）III期：早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP升高）IV期：临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，GFR， KW结节）V期： 终末期肾衰竭（GFR1ml/month下降）,14,希氏内科学（1997年，20版）早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6个月内重复检查2次）临床期糖尿病肾病 UAE持续超过20-200ug/min或尿蛋白超过0.5g/24h，肾功能进行性下降，血压增高。除外其他肾病晚期糖尿病肾病 氮质血症 水肿 高血压加重 合并其他微血管病变,糖尿病肾病分期,15,Brenner (Kidney 2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)肾病（Nephropathy）,糖尿病肾病分期,16,The kidney physiology and pathophysiology 2007（4th）,糖尿病肾病分期,17,希氏内科学（2007年，23版）,糖尿病肾病分期,18,无肾病,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,血肌酐水平升高或肾脏替代疗法,死 亡,American Journal of Kidney Diseases. 2007; 49 (Suppl 2): pp S13-S154,糖尿病肾病各期年进展率,0.1%,0.1%,0.3%,2.0%,2.0%,2.8%,1.4%,3.0%,4.6%,19.2%,糖尿病肾病分期,19,糖代谢异常,细胞内葡萄糖水平增高,高糖,细胞膜葡萄糖转运体功能失常,多元醇代谢通路的激活,NADPH+H+ NADP-,激活醛糖还原酶（AR）,山梨醇 脱氢酶（SDH）,葡萄糖,山梨醇,果糖,NAD- NADH+H-,山梨醇细胞内聚集,细胞内高渗,细胞结构破坏,NA-K ATP活性降低,竞争性结合肌醇载体,耗竭肌醇池,糖尿病肾病发病机制,20,糖代谢异常,蛋白激酶C（PKC）,激活PKC,血小板,二酰甘油（DAG）合成,血高葡萄糖,影响和调节血管多种生理功能,细胞合成ECM增多,钾钠ATP酶抑制,启动增强ECM转录水平,PLA2活性增加,NO生成降低,增加PAI-1,发病机制,糖尿病肾病发病机制,21,糖代谢异常,糖基化终末产物（AGE）,影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）,葡萄糖 + 氨基酸R,amadri 产物（糖-蛋白复合物）,AGE,Schiff 缄,数天,数周、数月,胶原降解减慢 基质堆积 基膜增厚,肾小球肥大硬化,发病机制,糖尿病肾病发病机制,22,（导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础）,肾小球高滤过,肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键）,入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显,细胞因子作用,糖代谢异常,发病机制,糖尿病肾病发病机制,23,肾小球毛细血管压增高,肾小球高滤过,肾功能恶化,蛋白尿,细胞增生 ECM增多,血浆中大分子物质滞留,内皮细胞 系膜细胞 上皮细胞张力增高,发病机制,糖尿病肾病发病机制,24,糖尿病肾脏病理,25,糖尿病肾脏病理,26,糖尿病肾脏病理,27,糖尿病肾脏病理,28,糖尿病蛋白尿糖尿病肾病？,糖尿病肾病的诊断,29,病例1,男，49岁，发现血糖增高23年，高血压45年，蛋白尿3月。2003年6月人院。住院后肾活检：系膜基质增宽。,糖尿病肾病的诊断,30,病例1,结合病史糖尿病肾病可能，但不排除其他肾脏疾病，给予胰岛素控制血糖，ACEI和ARB控制血压，同时给予糖皮质激素和MMF，患者尿蛋白转阴，于04年4月患者出现腰痛，又出现尿蛋白，在广州某大医院诊断为糖皮质激素合并症“腰椎结核”，予以抗痨治疗， 腰痛时好时发。04年11月又往另一大医院治疗。,糖尿病肾病的诊断,31,病例2,男，64岁，糖尿病10年，近年用胰岛素控制血糖，07年7月感冒35天好转，35天后出现大量蛋白尿，在省内多家医院诊断为“糖尿病肾病”，经常规治疗4个月无好转，11月下旬作肾活检。口服糖皮质激素10余天后，尿蛋白已明显减轻。,糖尿病肾病的诊断,32,病例2,免疫荧光IgG(+)、IgM(+)沉积于毛细血管襻；16个肾小球，1个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生，基底膜不厚，毛细血管腔开放尚可。刚果红染色：阴性。 考虑为： 轻微病变,糖尿病肾病的诊断,33,糖尿病肾病的诊断,糖尿病肾病的诊断应该是： 排除性诊断？,34,控制蛋白尿,控制血压, 130/80mmHg, 300mg/24hr,糖尿病肾病的治疗,生活习惯的干预,严格控制血糖,35,肥胖糖尿病高血压高血脂,糖尿病肾病治疗 生活习惯干预,36,生活习惯干预,糖尿病肾病治疗 生活习惯干预,37,希氏内科学（2007年，23版）,糖尿病肾病分期的治疗,糖尿病肾病治疗 严格控制血糖,38,高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类,*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。,高血压的定义,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,39,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,40,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,41,首选 ACEI 或 ARB,尿蛋白小于1克/天，BP应降达130/80mmHg(MAP97mmHg); 尿蛋白大于1克/天，BP应降达125/75mmHg(MAP92mmHg),糖尿病肾病治疗 严格控制血压,42,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有协同肾保护作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有协同肾保护作用,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,43,ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位,激肽原,血管紧张素原（112）,Ang I（110）,Ang II（18）,Ang 17,激肽释放酶,肾素,ACE,ACE,缓激肽（BK）,肽链内切酶,无活性肽,BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,AT17受体,无活性肽,血管收缩基质增生醛固酮分泌,血管舒张抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒张抗增殖,ACEI,ARB,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,44,ACEI与AT1RA比较,部分学者认为ARB较ACEI具有更多的优越性，理由是：,Ang II的生成有两种途径（ACE和非ACE），存在Ang II脱逸现象,ACEI同时减少了AT2受体效应（抗增殖、降血压等）,ACEI可使激肽产生增多，引起咳嗽，一过性GRF降低,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,45,ACEI与ARB比较,部分学者认为不能肯定ARB就比ACEI优越，理由是：,ARB降压效果与ACEI相近,AT2受体的表达丰度并不很高,ARB降低肾小球毛细血管跨膜压及促进ECM降解等作用较ACEI小,ARB不能改善胰岛素抵抗,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,46,钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用左图：高盐或低盐饮食服用ACEI右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,47,使用ACEI应注意：,1、Scr265umol/L(3mg/dl)时，仍可用ACEI，但宜选用双通道排泄药物。并根据肾功能适当减量。Scr大于265umol/L(3mg/dl)时，是否应用存在争议，如应用需高度警惕高钾血症。2、双侧肾动脉狭窄患者禁用，单侧狭窄对侧肾功能正常可用，但需小剂量开始，密切检测血压及Scr。3、脱水患者 禁用。4、孕妇禁用。,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,48,使用ACEI应注意：,5、HD患者用ACEI治疗时，需注意所用ACEI 蛋白结合率。结合率低者易被透析清除，透后应服药。,6、服药期间应密切监测Scr及血钾。用药头2个月，宜每1-2周检测一次；无异常变化可延长。,7、ACEI与EPO并用，有可能影响EPO疗效；非甾体类抗炎药与ACEI并用，可能影响ACEI降压疗效，并导致Scr异常升高，应注意。,糖尿病肾病治疗 严格控制血压,49,As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.,蛋白尿对肾功能的危害,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,50,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,51,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,52,Individual levels of urinary protein excretion in basal conditions and after CEI+LOS, LOS alone, and LOS+CEI in lgA nephropathy,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,53,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,54,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,55,蛋白尿肾间质损伤的病理机制,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,56,平均动脉压(MAP)mmHg,推荐降压剂量,可耐受的最佳肾保护剂量,120110100 90 80,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,剂量增加,降压最佳剂量推荐肾保护剂量,使降压疗效最大化, 以蛋白尿达标为标准, 探索可耐受的最大肾保护剂量,正确使用ACEI和ARB兼顾血压和蛋白尿达标,糖尿病肾病治疗 严格控制蛋白尿,57,蛋白尿达