2012ACC焦点速递ppt课件

ACC.12焦点速递,降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病当前中国的血脂控制现状临床降脂策略的变与不变,目录,应用IVUS测量动脉粥样斑块负荷研究的总结。A-PLUS,CAMELOT,ILLUSTRATEandSTRADIVARIUS是非他汀研究但是在安慰剂组有患者服用他汀比例分别为：62%,80%、84%、100%和82%).ILLUSTRATE研究中，阿托伐他汀在导入期以10mg起始，剂量滴定至80mg以使LDL-C达到100mg/dlL下15mg/dL。平均剂量23mg。其后患者在整个研究过程中保持该剂量。CAMELOT中LDL-C水平为基线值，而A-PLUS研究是通过自基线的变化计算得出，ASTEROID和REVERSAL是关于他汀治疗的研究；*ASTEROID、REVERSAL和SATURN中PAV变化的中位数;A-PLUS、CAMELOT、ILLUSTRATE和STRADIVARIUS中PAV变化的最小二乘均数1)NissenSetal.JAMA2004;291:107180;2)NissenSetal.JAMA2004;292:22172225;3)TardifJetal.Circulation2004;110:337277;4)NissenSetal.JAMA2006;295:15561565;5)NissenSetal.NEnglJMed2007;356:130416;6)NissenSetal.JAMA2008;299:1547-1560;7)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874,降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块,斑块内的何种组分发生了变化？,强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？DoesAggressiveStatinTherapyReduceCoronaryAtheroscleroticPlaqueLipidContent?ResultsFrom:ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWeringTherapy(YELLOW)Trial,AnnapoornaSKini,PRMoreno,JKovacic,ALimaye,ZAAli,JSweeny,UBaber,RMehran,GDangas,SKSharma,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变（6-8周）斑块内脂质核心,假设,主要终点：采用近红外(NIRS)检测短期高剂量他汀治疗后冠脉脂质核心负荷指数lipidcoreburdenindex(LCBI)变化,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,单中心、前瞻随机单盲研究，入选于MountSinai行择期PCI的严重多支病变患者在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行分数血流储备（FFR）评估，如果FFR0.8入选本研究非靶血管影像学评估灰度IVUS近红外NIRS随机标准治疗组vs强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀40mg/天）,方法,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,冠心病双支或三支病变(n=87),*Optimalmedicaltherapyforallpatients,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,IVUS/造影指标变化百分比,血脂成分变化绝对值,配对分析病变LCBI（脂质核心负荷指数）,基线,随访,LCBI,400,200,0,标准,强化,P=0.47,33,LCBI绝对值降低,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,配对分析10mmLCBI,P0.0001,P=0.57,基线,随访,LCBI,118,LCBI绝对值下降,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,配对分析4mmLCBI,400,200,0,标准,强化,800,600,1000,LCBI,P0.0001,P=0.90,Baseline,Follow-up,154,LCBI绝对值下降,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,LCBI变化率,标准,强化,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,Baseline,LesionLCBI:259,Follow-up,Max10mmLCBI:511,Max4mmLCBI:802,LesionLCBI:177,Max10mmLCBI:289,Max4mmLCBI:474,CaseExample,PlaqueArea5.6mm2,PlaqueArea5.5mm2,FFR:0.78,FFR:0.74,结论,短期强化降脂治疗可以降低冠状动脉斑块脂质成分(6-8周)强化降脂治疗可以改善斑块脂质成分，具有稳定斑块逆转斑块的作用基于本研究设计的大型随机对照研究(YELLOWII)的长期临床随访结果令人期待,AnnapoornaSKiniACC.12|Chicago|March2012,JAmCollCardiol.2012;59(13)SupplSxxx,以瑞舒伐他汀40mg或阿托伐他汀80mg治疗24周后：,p0.0001p0.0001p0.028p=0.01p0.0001,N=1039,SATURN研究分析：降脂幅度与斑块逆转,“与具有保护性的脂质相比，致动脉粥样硬化性的脂质水平对斑块体积变化更密切。这一发现让我们洞见了为什么瑞舒伐他汀组实现了更佳的斑块逆转。”Achievedlevelsofatherogeniclipidlevelsassociatemorecloselywithchangesinatheromavolumecomparedwithchangesinprotectivelipidvariables.Thesefindingsprovidemechanisticinsightintothegreaterdegreeofregressionobservedinrosuvastatin-treatedpatients.“StephenJ.Nicholls,JAmCollCardiol.2012;59(13)SupplSxxx,SATURN研究分析：降脂幅度与斑块逆转,调脂治疗最终结果与冠脉粥样斑块消退的比较,17,LDL和HDL代谢与胆固醇转运,LPL=lipoproteinlipase；CE=cholesterolester;FC=freecholesterol;PL=pancreaticlipase,NEnglJMed2007;356:1304-1316,CETP,18,HDL代谢途径与胆固醇逆转运,Cla-1/SR-BI受体,外周细胞,Preb-HDL,ABCA-1受体,乳糜微粒残体,乳糜微粒,肠道,肝脏合成,肝脏,肝脏分解,LPL,游离胆固醇,ApoA-I,肠道合成,ApoA-II,HDL,VLDL,LDL,TG,CETP,19,降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病对于LDL-C降低与斑块逆转之间的过程有了更直观的了解，临床LDL-C降低达标意义更大当前中国的血脂控制现状临床降脂策略的变与不变,目录,我们面临的现状,1985至2005年中国冠心病患者死亡率,“Mortalityrateandriskfactors.”ChinaUnionMedicalUniversityPress2005,我国的冠心病死亡率以约30%/10年的增幅持续上升,AndrewMoranetal.BMCPublicHealth2008,8:394-408,胆固醇是造成我国冠心病死亡的主要原因IMPACTModel:北京冠心病死亡趋势1984-1999,1608additionaldeaths,危险因素Cholesterol77%Diabetes19%BMI4%Smoking1%治疗降低死亡情况AMItreatments41%Secondaryprevention20%Heartfailure10%Angina:CABG32(14):1769-818.,临床降脂策略之变：更广泛的人群，更严格的LDL-C目标值,EurHeartJ.2011Jul;32(14):1769-818.,LDL-C为治疗靶标TC：当不能检测LDL-C时，作为治疗靶标HDL-C：不作为治疗的靶标,临床降脂策略之不变-1：LDL-C是第一位的治疗靶目标,他汀是有充足证据显示能降低心血管风险的药物强化治疗比普通治疗能进一步降低心血管疾病风险无论基线LDL-C水平高低，他汀治疗都能显著降低心血管风险LDL-C每降低39mg/dl(1mmol/l)可以使主要心血管事件（冠心病、卒中）降低22%对于存在出血性卒中风险的患者他汀可轻微增加出血性卒中风险使全因死亡降低10%-降低心血管死亡同时不增加癌症或非心血管死亡发生率,临床降脂策略之不变-2：他汀是降脂治疗的基石,在中国严峻的血脂管理形势下如何提高达标率降低心血管风险？,策略讨论：选择何种药物？治疗启动时间？联合治疗？,寻找强效他汀：VOYAGER亚组研究,基于VOYAGER研究的数据，共分析了25075例接受瑞舒伐他汀10-40mg、阿托伐他汀10-80mg或辛伐他汀10-80mg治疗的高脂血症（高危）患者目的：为了分析随着他汀类药物剂量的增加高危患者LDL-C水平达标的患者比例,高危*患者n=25075,治疗,瑞舒伐他汀：10mg、20mg、40mg,阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg,辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg,KarlsonBWetal.ISA2012abstract,*本研究纳入的高危患者包括糖尿病、动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性血脂异常（家族性高胆固醇血症患者除外），根据2011年ESC/EAS指南，该人群属于极高危患者,VOYAGER亚组分析瑞舒伐他汀组达标率显著高于双倍剂量的阿托伐他汀组,#治疗目标指2011欧洲血脂指南建议的高危患者的LDL-C目标值：50%,高危患者达到LDL-C治疗目标#的百分比,*rosuvastatin10mgvsatorvastatin10-20mgandsimvastatin10-20mg;rosuvastatin20mgvsatorvastatin20-40mgandsimvastatin20-80mg;rosuvastatin40mgvsatorvastatin40-80mgandsimvastatin40-80mg(allp0.001).,BjrnW.Karlson,etal.presentedattheXVIInternationalSymposiumonAtherosclerosis(ISA),Sydney,25-29March2012,25,075patient-exposuresfromtheVOYAGERindividualpatientmeta-analysisdatabasetodeterminethepercentageofhigh-riskpatientstreatedwithrosuvastatin10-40mg,atorvastatin10-80mgorsimvastatin10-80mgwhoachievedthenewLDL-Cgoal.Highriskwasdefinedasdiabetes,atherosclerosisoratherogenicdyslipidaemia(excludingfamilialhypercholesterolaemia).,ChangeinCalculatedLDL-Cat2WeeklyIntervalsfromBaselinetoWeek12,33,MeanpercentagechangeincalculatedLDL-Cfrombaselinetoweeks2,4,6,8,10,and12inthemodifiedintent-to-treat(mITT)population,bytreatmentgroup.Week12estimationusingLOCFmethod.,LDL-CMean(SE)%ChangefromBaseline,前蛋白转化酶枯草溶菌素9单抗(PCSK9-mAb)150mgQ2W肌注治疗高胆固醇血症患者12周LDL-C从基线降低72.4%,JamesM.McKenney,etal.2012ACC,33,LDLReceptorFunctionandLifeCycle,Forillustrationpurposesonly,LDL-R的功能,JamesM.McKenney,etal.2012ACC,34,TheRoleofPCSK9intheRegulationofLDLReceptorExpression,Forillustrationpurposesonly,JamesM.McKenney,etal.2012ACC,PCSK9的作用,35,ImpactofanPCSK9mAbonLDLReceptorExpression,Forillustrationpurposesonly,PCSK9-mAb作用原理,JamesM.McKenney,etal.2012ACC,36,如何提高达标率降低心血管风险？,策略：选择强效药物！治疗启动时间？联合治疗？,BrianA.Ference,M.D.,M.Phil.,M.Sc.ACC.12|Chicago|26March2012,AMendelianRandomizedControlledTrial（mRCT）ofLongTermReductioninLow-DensityLipoproteinCholesterolBeginningEarlyinLife,生命早期开始长期降低LDL-C的孟德尔随机对照研究,大量研究显示LDL-C与冠状动脉粥样硬化之间存在密切关系随机对照试验显示在中年或更晚开始他汀降脂治疗可以降低重大心血管事件的发生率，但是仍然存在残余心血管风险冠状动脉粥样硬化是一个漫长的病理过程，从年轻时就开始形成经过数十年的发展成为有明显临床症状的疾病,研究背景,在人生早期、动脉粥样硬化开始发展之前降低LDL-C，是否能预防或大部分地延缓冠状动脉粥样硬化从而带来显著临床获益？,LoweringLDL-CbeginningearlierinlifebeforethedevelopmentofatherosclerosismaypreventorsubstantiallydelaytheprogressionofcoronaryatherosclerosisandtherebysignificantlyimprovetheclinicalbenefitoftherapiesthatlowerLDL-C,假设,随机对照研究：选择大样本的青年无症状受试者随访数十年研究费用昂贵、可行性低初步证据:携带某些基因如PCSK946L的患者LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低作为随机对照研究的替代方式:我们依据孟德尔遗传规律开展一系列自然随机对照试验,随机对比,目的：将携带低LDL-C相关等位基因患者作为治疗组，以评估早期开始降低LDL-C的临床获益分组：携带低LDL-C相关等位基因患者作为治疗组，携带其他等位基因作为对照组主要终点：冠心病、心血管死亡、心肌梗死、血运重建-重点分析：携带等位基因与冠心病风险，校正患者LDL-C水平-目标:精确量化降低LDL-C与冠心病风险的关系,分析,早期降低LDL-C的临床获益,他汀临床试验的荟萃分析,在早期持续暴露在低LDL-C的患者，每降低一个单位LDL-C其临床获益比较晚开始他汀治疗的患者增加三倍这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险,降低LDL-C的临床获益不仅取决于LDL-C的降低幅度，还取决于开始治疗的时机在动脉粥样硬化过程开始之前就持续暴露在低LDL-C的环境中，与较晚开始降低LDL-C治疗相比，能更加有效的降低患者冠心病的风险这额外的临床获益似乎与患者降低LDL-C的机制无关饮食和运动在降低心血管风险方面也许与其他治疗方式同样有效,如何提高达标率降低心血管风险？,策略：选择强效药物！尽早启动治疗！联合治疗？,哪类病人需要联合治疗-家族性高胆固醇血症/家族性混合性高胆固醇血症,2011NLA家族性高胆固醇血症建议成人或儿童有以下情况需要药物治疗（经生活方式改善后）LDL-C190mg/dLNon-HDL-C220mg/dL成人患者(20岁),药物治疗使LDL-C降低50%他汀应该作为所有家族型高胆固醇血症成年患者的起始治疗药物,RobinsonJG,GoldbergA.JC