类风湿关节炎PPT课件

.,1,RHUMATOLOGY,类风湿关节炎早期诊断及治疗策略,.,2,早期常累及的关节晚期受影响的关节,炎症的反复波动疾病活动度进展性骨破坏关节损伤不可逆损害残疾,概述,.,3,RA病程特点:起病与病程,60-70%,10%,30%,.,4,RA病情进程特征,AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881886.,Severity(arbitraryunits),0,DurationofDisease(years),5,10,15,20,25,30,.,5,RA的ARA1987年分类标准,晨僵1h/日6W三个以上关节肿6W腕、掌指及近端关节肿6W对称性关节肿6W皮下结节X线改变RF阳性（1/32）,.,6,现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）RA进展快，致残致死率高有一个治疗机会窗口（起病3个月内）可控制性（完全缓解）治疗总是延迟（直至2003年）,对RA早期诊断的关注,.,7,早期RA的概念,6个月2年不等未出现放射学改变前（2年后5070%有改变）持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA,.,8,RA治疗演变,治疗模式：下台阶，上台阶，非生物+生物DMARDs治疗药物和方法:小分子化合物，生物制剂，免疫吸附，细胞移植，基因治疗治疗目标：临床缓解，缓解（“治愈”？）,.,9,12年间,三个版本ACR建议所探讨的药物,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬来氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯环孢素免疫吸附,199620022008,羟氯喹来氟米特甲氨喋呤米诺环素柳氮磺胺吡啶阿贝西普阿达木依那西普英夫利昔利妥昔,ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum.2002;46:328-346.ArthritisRheum(ArthritisCare59:762-784.,1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：诱导RA完全缓解,美国FDA指南中的定义2缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持6个月完全临床缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持6个月,PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-09,美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵15分钟血沉正常(魏氏法,女性2倍正常值0%转氨酶升高3倍正常值传统DMARD升高1或2倍为11.4%,23.7%,2008EULAR,.,22,非生物/生物DMARD的禁忌症,肾脏禁忌症：肌酐清除率30ml/min，禁止启用或继续使用MTX。神经系统禁忌症：多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者禁用抗TNF-制剂（B级证据）。怀孕和哺乳禁忌症：由于具有潜在的致畸性，LEF、MTX和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的RA患者；这些药物也禁用于哺乳期患者。手术感染风险：围手术期，至少术前1周和术后1周停用生物制剂（C级证据）,.,23,EULAR2009RA治疗指南,特色和优点：（病程在2年以上）提出RA治疗策略为目标治疗；参考真实临床实践经验，追求个体化治疗；充分考虑科学性和经济性的关系；提出了糖皮质激素治疗地位；涉及减药和停药问题。,2009EULAR,.,24,治疗RA的目的主要包括：控制滑膜炎症；：减轻症状；：促进患者自我管理；：改善躯体功能；：提高心理社会功能；：监测药物不良反应；：对合并症进行治疗和筛选。,2009EULAR,.,25,推荐1早期治疗，即一经诊断RA即开始DMARD治疗。推荐2RA治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括：早期强化治疗；严格控制，即密切随访、根据病情活动度调整治疗方案、直至临床缓解；精确的疾病活动评价体系；个体化治疗。推荐3对活跃期RA患者，治疗应首选甲氨蝶呤（MTX）。MTX在RA治疗中的地位不可替代，小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副作用主要出现在大剂量（20-30mg/w）使用时，应个体化选择。推荐4在MTX禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特或注射金等。推荐5对未使用DMARD的患者，首先应予传统DMARD单药而非几种DMARD联合治疗。,2009EULAR,.,26,推荐6在初始治疗中，糖皮质激素可短期与DMARD联合用于诱导缓解，但应避免10mg/d以上剂量长期使用。推荐7、8若经初始DMARD治疗未达控制目标，对有预后不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预后不良因素者可考虑换另一种DMARD。如果患者对MTX和（或）其他合成DMARD治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂和MTX。推荐9对TNF-抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF-抑制剂、阿巴西普、利妥昔、tocilizumab。推荐10严重难治RA患者或对生物制剂及前述传统DMARD有禁忌者，可联合或单用下述药物：硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。,2009EULAR,.,27,推荐11对每例患者都应考虑强化治疗方案，其中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究均证实，强化治疗优于传统治疗。推荐12、13对病情持续稳定的患者可考虑减药，首先减少或停用糖皮质激素，其次是生物制剂，最后考虑是否减停MTX或其他传统DMARD。推荐14对未使用过DMARD、有预后不良因素的患者，可考虑MTX联合一种生物制剂。推荐15在调整治疗时，除疾病活动度之外，也应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。,2009EULAR,.,28,早期RA首选生物制剂？,.,29,5年BeST研究结果,单药上台阶起始大剂量PMTX+IFX缓解率（%）51454251停药率（%）1416101958%停用IFX，18%继续用MTX+IFXHAQ评分改善在各时段IFX组均显著高于其他3组早期使用IFX疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率更高。,2008EULAR,.,30,BeSt研究启示,非生物DMARD单用或联合（上或/下台阶）治疗早期RA患者同样有效，不仅可以有效阻止骨破坏，而且也能获得“无药缓解”早期使用IFX，缓解和停药率高于传统治疗组，有利于保护关节功能,.,31,三种TNF拮抗剂均可有效控制早期RA临床症状,ACR疗效,英夫利昔+MTX,阿达木+MTX,COMET试验：首个以临床缓解为主要终点的临床试验,EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.,SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.,.,32,三种TNF拮抗剂均可有效抑制RA放射学进展,COMET试验：首个以临床缓解为主要终点的临床试验,EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.,SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.,依那西普+MTX(n=246)MTX(n=230),n=196,n=135,n=184,n=125,.,33,ACR2008介绍RA治疗时强调eRA的DAS285.1，并伴有预后差的标记，经济能力允许者适用生物制剂,.,34,抗TNF生物制剂治疗RA长期停药缓解预测因素,需尽早应用，及早应用比延迟应用的持久缓解率明显增高（分别为60%和15%），病程仅5个月的早期类风湿患者及早应用抗TNF制剂联合甲氨蝶呤能使患者持续2年放射学不进展。进一步对及早应用患者的分析发现，开始治疗时病程短提示持久缓解的可能性大（如病程5.5个月明显高于9个月，P=0.008）,2009EULAR,.,35,病情缓解后用该生物制剂的持续治疗时间足够长也提示病情持久缓解可能性大（如持续13个月明显高于8.5个月，p=0.08）。开始治疗时，患者的免疫学状态也有预测意义，幼稚CD4+T细胞水平高和炎症相关细胞水平低提示以后停药持续缓解的可能性高。开始治疗时的病情活动度、影像学发现是否有滑膜炎均无预测价值。,2009EULAR,.,36,利妥昔单抗治疗类风湿关节炎长期疗效研究RandomisedEvaluationoFLong-termEfficacyofrituXimabinRAREFLEX,(Cohenetal,inpress),REFLEX研究,.,37,Reflex研究简介,国际多中心、随机、双盲、对照试验、III期研究样本量：N520；RF阳性407，RF阴性110目的：调查特定剂量1000mg*2治疗方案的疗效和安全性入选患者：TNF抑制剂治疗疗效欠佳或者不耐受的活动性RA患者；RA引起的侵蚀出现放射学证据；利妥昔单抗：安慰剂为3：2主要研究终点：ACR20次要研究终点：ACR50、70，EULAR反应，DAS28、，SJC，TJC，HAQD1，急性期反应物等其它终点：FACITF疲倦积分，健康相关生活质量，Genant调整Sharp影响学积分,.,38,REFLEX研究:第1个疗程治疗24周时ACR反应,p0.0001,p0.0001,p0.0001,(Cohenetal,inpress),Patients(%),.,39,REFLEX研究:24周内持续维持的ACR20反应,60,0,10,20,30,40,50,0,4,8,12,16,20,24,Weeks,Patients(%),Placebo(n=201),Rituximab1000mgx2(n=298),*p0.0001,从第8周开始，即出现具统计学差异的ACR20反应,(Cohenetal,inpress),.,40,REFLEX研究:24周内DAS28的持续改善,Weeks,MeanchangeinDAS28,*,*,*,*,*,(Cohenetal,inpress),*p=0.0001,.,41,REFLEX研究:24周时的EULAR反应,(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile),.,42,REFLEX研究:24周时ACR反应关键参数的明显改善,ITT人群,协方差分析(ANCOVA)Pt=patient患者;Ph=physician医生,(Cohenetal,inpress),.,43,REFLEX研究:单疗程治疗后48周时疗效持续,(Cohenetal,2006),Patients(%),完成48周安慰剂+MTX(n=24)(11%)美罗华+MTX(n=114)(37%),Observeddata,.,44,REFLEX研究:EULAR反应至少可维持24周，部分可达48周,(Cohenetal,2006),.,45,Meanchangefrombaseline,p=0.0046,p=0.0006,p=0.0114,(Keystoneetal,2006),REFLEX研究:56周时利妥昔单抗组显著抑制放射影像学进展*,*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推,.,46,REFLEX研究:疗效总结,对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的长期患病RA患者，第1个疗程利妥昔单抗治疗（仅2次输注，间隔2周）即达到：与对照组相比，治疗8周后疗效出现显著统计学差异，维持至少24周，部分患者可达48周24周时的ACR反应和DAS28评分改变，反映了具统计学意义及临床意义的RA症状和体征的改善与单用MTX相比，利妥昔单抗可明显抑制放射学进展；在对TNF抑制剂疗效欠佳的患者中，只有利妥